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熱分析在制藥應用

閱讀:2770      發(fā)布時間:2017-9-27
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熱分析法是測定物質的理化性質與溫度關系的一類儀器分析方法,即在程序控溫和一定氣氛下,準確記錄物質的理化性質隨溫度(或時間)變化的關系。在藥物分析中zui常用的是差示掃描量熱法(DSC)和熱重分析法(TGA),二者經(jīng)常聯(lián)合應用使得到的樣品熱特征信息可互為補充。

人用藥品注冊技術要求協(xié)調會(ICH)在關于新藥研究的文件中指出,熱分析技術是*的一種分析方法,包括藥物熔點、晶型、水分、揮發(fā)性物質、相容性研究、*藥物配方、藥物穩(wěn)定性研究等,都用到該技術。

CFDA原料藥申報資料3.2.S.3特性鑒定部分,結構確證及晶型的表征需要提供DSC和TGA的檢測數(shù)據(jù)。(詳細內(nèi)容參見:原料藥特性鑒定的申報技術要求

熱分析方法在化學藥品檢驗、對照品的研制和質量控制中有著廣泛的應用,在熔點、晶型、純度測定等方面都發(fā)揮了重要作用。

1熔點的測定

藥物的熔點是一種常用的理化常數(shù),也是衡量其質量優(yōu)劣的重要指標之一,與藥物的純度、晶型等都密切相關。測試方法zui常用的是毛細管法,方法簡單,適用范圍廣,但其加熱速度不易掌握,表觀的判斷缺乏客觀記錄,對于熔融分解、熔距較長的樣品測定,進行準確判斷尤為困難;應用DSC并結合TGA 測定的結果,可了解被測樣品熔融全過程,有助于提高熔點測定的準確性,取得較理想結果。

2晶型的測定

多晶型在藥物中是普遍存在的一種現(xiàn)象,同種藥物不同的晶體形式,升溫或冷卻的過程中的熱焓值是不同的,形成的吸、放熱峰的曲線存在著差異,可作為晶型判斷的重要依據(jù)。DSC檢測方法非常的簡便,快捷、準確性高,不但可測定藥品多晶型,還能判斷晶型為雙向或單向轉變型。

3藥物純度的測定

熱分析技術測定藥品純度的理論依據(jù)是范德霍夫方程,即藥品熔點的下降與雜質存在的克分子分數(shù)成正比,熔點越低、熔程越長表明純度越差,DSC純度分析的方法就是利用物質的熔融曲線來算出物質的雜質含量。一般來說,樣品純度越高峰形越敏銳,物質的內(nèi)部結構與峰形之間有可能存在著某種必然的,揭示這些規(guī)律將會促進化學對照品研制水平的提高,其理論指導實踐的價值更值得期待。

4溶劑合物及水分的測定

熱重分析(TGA)是測量樣品在加熱條件下質量的變化,可用于檢查藥物晶體中溶劑的殘留量或樣品升華、分解的過程??膳c水分測定及氣相色譜法等互補,可以提供全面的游離態(tài)或結晶態(tài)的溶劑/水的信息。

5熱穩(wěn)定性研究

通過熱分析動力學研究可以預測化學藥品的熱穩(wěn)定性,了解藥品的降解途徑,為藥品的有效期制定等提供參考依據(jù);對于制劑處方開發(fā)過程中,原料藥與輔料的相容性研究領域,熱分析方法也引起了日益廣泛的關注與應用。

實例分析:米諾磷酸

米諾膦酸為第三代含氮芳雜環(huán)雙膦酸鹽,由日本小野藥品工業(yè)株式會社和日本Aslas制藥株式會社共同開發(fā),主要用于治療骨質疏松癥。

 

米諾膦酸上市晶型為一水合物,主要存在晶型D和E兩種,X-射線粉末衍射檢測發(fā)現(xiàn)晶型D和E相同的特征衍射峰,X-射線衍射法不具備專屬性,兩種晶型的區(qū)別在于DSC/TGA測試時,晶型D的脫水峰出現(xiàn)在142 ℃左右,為低溫晶型,而晶型E的脫水峰出現(xiàn)在170 ℃左右,為高溫晶型。

 

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