真菌感染引發(fā)IL-27分泌負(fù)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性

近年來，住院患者受到真菌感染的致病率與致死率都在不斷上升。這可能是由于醫(yī)學(xué)水平的進(jìn)步，導(dǎo)致更多免疫力低下患者的出現(xiàn)。假絲酵母是一種常見的致死性真菌，每天受到假絲酵母感染的病例達(dá)到40-50萬例。其中致死率高達(dá)46%-75%。假絲酵母在體內(nèi)的定殖以及擴(kuò)增依賴于其余宿主免疫細(xì)胞的相互作用。巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞等表面表達(dá)的模式識別受體能夠與真菌分泌的特定物質(zhì)相互識別從而引發(fā)免疫反應(yīng)。例如，真菌表面的beta-葡聚糖與甘露糖能夠與免疫細(xì)胞表面的C-type lectin受體以及TLR2/TLT4等相互識別。zui近研究發(fā)現(xiàn)，真菌的核酸物質(zhì)以及幾丁質(zhì)能夠被胞內(nèi)含體上的TLR7/9以及胞漿中的NOD2等受體識別。這些受體的激活能夠引發(fā)大量細(xì)胞因子的釋放，進(jìn)而引起Th1以及Th17細(xì)胞的活化。此前已經(jīng)有許多研究針對C-type lectin受體以及TLR在相應(yīng)假絲酵母感染中的作用。而針對NOD2的作用研究卻并不多。

IL-27是IL-12家族成員之一，主要由抗原呈遞細(xì)胞分泌，成熟形式為異源二聚體。它能夠反向調(diào)控IL-2信號，從而限制T細(xì)胞的活性。此前研究發(fā)現(xiàn)熱滅活的白色念珠菌能夠引發(fā)IL-27的表達(dá)，但假絲酵母能夠引起相同的效應(yīng)并不清楚，IL-27是否參與了宿主抵抗假絲酵母感染的效應(yīng)也不得而知。

為了研究這一問題，來自英國加的夫大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Selinda J. Orr課題組進(jìn)行了深入研究，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在zui近的《Journal of Immunology》雜志上。

首先，作者分離了小鼠的BMDM以及BMDC并分別對此進(jìn)行不同種類的假絲酵母刺激。結(jié)果顯示，近平滑假絲酵母能夠引發(fā)大量的IL-27的產(chǎn)生，之后，作者將該種真菌進(jìn)行高溫滅活處理，結(jié)果顯示，滅火后的真菌不再能夠引發(fā)IL-27的產(chǎn)生，這說明IL-27的表達(dá)依賴于真菌的侵染能力。

進(jìn)一步，作者希望了解哪一類受體參與了該信號的激活。令人意外的是，TLR2/4都沒有參與這一過程，而下游的MyD88則對IL-27的激活有關(guān)鍵作用。此外，細(xì)胞的吞噬能力也對此有關(guān)鍵性的影響。另一方面，TLR-7以及NOD-2對于細(xì)胞響應(yīng)近平滑假絲酵母產(chǎn)生IL-27也具有關(guān)鍵性的作用。這些結(jié)果表明近平滑假絲酵母可能是通過細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入胞內(nèi)內(nèi)含體或胞漿中，從而引發(fā)TLR-7或NOD-2的激活而引發(fā)的IL-27的分泌。

通過動態(tài)分析IL-27的分泌，作者發(fā)現(xiàn)：在真菌感染之后9-12小時，IL-27才有顯著的上升。進(jìn)一步，作者希望了解是否有其他分子介導(dǎo)了IL-27的分泌，實驗結(jié)果顯示：IFN-beta對于IL-27的分泌起到了信號傳遞的作用。

為了研究IL-27對于抗真菌感染的作用，作者使用IL-27受體缺失突變小鼠進(jìn)行試驗。結(jié)果顯示：突變體小鼠在真菌清除能力上明顯高于對照組，其炎癥反應(yīng)活性也明顯高于對照組。進(jìn)一步，作者發(fā)現(xiàn)突變體小鼠在受到感染后IFN-gamma的產(chǎn)生量明顯高于對照組，這說明IL-27的缺失導(dǎo)致T細(xì)胞的活化能力的增強(qiáng)。