中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）陳玲玲研究組*發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)非編碼RNA在不同物種來源干細(xì)胞中的特異性加工是其發(fā)生適應(yīng)性功能變化的重要機(jī)制，為深入理解長(zhǎng)非編碼RNA的功能及進(jìn)化提供了新思路。

       人類基因組中超過98%的區(qū)域都是非編碼區(qū)域。長(zhǎng)非編碼RNA 是一類廣泛轉(zhuǎn)錄但不翻譯產(chǎn)生功能性蛋白質(zhì)的核糖核酸大分子。越來越多的研究表明它們?cè)诨虮磉_(dá)調(diào)控過程中發(fā)揮著重要功能。
       2016年作者曾提出長(zhǎng)非編碼RNA功能與其加工和定位息息相關(guān)，而解析它們的加工代謝等生物學(xué)過程有助于深入認(rèn)識(shí)其功能。近年來通過研究不同類型長(zhǎng)非編碼RNA分子家族的加工、代謝、定位與功能的偶聯(lián)，陳玲玲組發(fā)現(xiàn)了一系列長(zhǎng)非編碼RNA的新功能，對(duì)認(rèn)識(shí)它們的生物學(xué)意義具有重要推動(dòng)作用。
       與信使RNA在物種進(jìn)化過程中的序列和功能都高度保守不同，長(zhǎng)非編碼RNA在不同物種之間缺乏嚴(yán)格的序列保守性，但在序列、RNA結(jié)構(gòu)、基因組的位置和作用機(jī)制等多個(gè)層次上體現(xiàn)保守性。其中，不同物種之間序列和基因組位置保守的長(zhǎng)非編碼RNA的加工是否保守，以及其相應(yīng)的生物學(xué)功能是否保守是一個(gè)重要問題。
       這項(xiàng)新研究通過分離人、鼠胚胎干細(xì)胞細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)來源的RNA結(jié)合高通量測(cè)序分析，*發(fā)現(xiàn)人、鼠胚胎干細(xì)胞中長(zhǎng)非編碼RNA的加工及亞細(xì)胞定位存在顯著差異。序列及基因組位置保守的長(zhǎng)非編碼RNA在人胚胎干細(xì)胞中更多的定位在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，而在鼠胚胎干細(xì)胞中則更多的滯留在細(xì)胞核內(nèi)。值得一提的是，多個(gè)定位在人胚胎干細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中的長(zhǎng)非編碼RNA參與維持人干細(xì)胞自我更新，而相應(yīng)的基因組位置保守的長(zhǎng)非編碼RNA則更趨向于定位在鼠胚胎干細(xì)胞核內(nèi)，對(duì)干細(xì)胞維持沒有明顯作用。這些長(zhǎng)非編碼RNA在不同物種來源的干細(xì)胞內(nèi)的亞細(xì)胞定位的不同，提示它們?cè)谌?、鼠的胚胎干?xì)胞中可能具有不同的加工方式和生物學(xué)功能。
       研究詳細(xì)解析了其中一個(gè)新型的長(zhǎng)非編碼RNA —— hFAST維持人胚胎干細(xì)胞自我更新的分子機(jī)制。FAST是基因組位置保守的長(zhǎng)非編碼RNA，在胚胎干細(xì)胞中特異高表達(dá)。在人、猴來源的胚胎干細(xì)胞FAST定位在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，維持胚胎干細(xì)胞的自我更新。
       機(jī)制研究表明，在人胚胎干細(xì)胞中，細(xì)胞質(zhì)定位的hFAST結(jié)合β-TrCP蛋白，使β-TrCP不能降解重要信號(hào)通路WNT中關(guān)鍵蛋白β-catenin，從而維持WNT信號(hào)通路持續(xù)激活和干細(xì)胞的自我更新。在鼠胚胎干細(xì)胞中，mFast定位在細(xì)胞核內(nèi)，不能結(jié)合β-TrCP，也不影響WNT信號(hào)通路和干細(xì)胞多能性。
       為了進(jìn)一步探究長(zhǎng)非編碼RNA在不同物種間加工定位差異的分子機(jī)制，研究人員結(jié)合生物信息學(xué)分析預(yù)測(cè)和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證篩選到了調(diào)控它們不同定位的關(guān)鍵因子PPIE。在鼠胚胎干細(xì)胞中，PPIE蛋白高表達(dá)并抑制長(zhǎng)非編碼RNA (包括mFast) 的剪接加工而使其滯留在細(xì)胞核內(nèi)；在人胚胎干細(xì)胞中，PPIE蛋白低表達(dá)，使得更多的長(zhǎng)非編碼RNA被剪接加工并得以運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞質(zhì)內(nèi)發(fā)揮功能；而在猴胚胎干細(xì)胞中PPIE蛋白的表達(dá)、FAST以及其它長(zhǎng)非編碼RNA在細(xì)胞內(nèi)的定位和功能則更趨向于人胚胎干細(xì)胞。
       該工作*發(fā)現(xiàn)非保守的RNA加工和定位在長(zhǎng)非編碼RNA發(fā)揮功能過程中具有重要作用，從而提示長(zhǎng)非編碼RNA的姿態(tài)萬千可能是物種特異性的調(diào)控和適應(yīng)的一個(gè)重要機(jī)理。