類(lèi)器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)--- HUMIMIC

人體仿生微生理系統(tǒng)（類(lèi)有機(jī)體）

類(lèi)器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)--- HUMIMIC

類(lèi)器官是指在結(jié)構(gòu)和功能上都類(lèi)似來(lái)源器官或組織的模擬物，通過(guò)取特定器官的干細(xì)胞（iPS/ES），或者利用人的多能干細(xì)胞定向誘導(dǎo)分化，能獲得微型的器官樣的三維培養(yǎng)物，在體外模擬人體器官發(fā)育過(guò)程。

類(lèi)器官芯片培養(yǎng)系統(tǒng)是一種微流控微生理系統(tǒng)平臺(tái)，能夠維持和培養(yǎng)微縮的類(lèi)器官，模擬其各自的全尺寸對(duì)應(yīng)器官的生物學(xué)功能和生物的主要特征，如生物流體流動(dòng)，機(jī)械和電耦合，生理組織與流體、組織與組織的比例。

德國(guó)TissUse GmbH公司致力于建設(shè)"多器官芯片"技術(shù)平臺(tái)，是全球技術(shù)的多器官串聯(lián)芯片、人體芯片（人體仿生微生理系統(tǒng)）方案的供應(yīng)商。TissUse GmbH公司創(chuàng)始人，Prof. Dr. med. Uwe Marx教授是德國(guó)柏林工業(yè)大學(xué)醫(yī)學(xué)生物技術(shù)系的榮譽(yù)教授，在人體微生理研究領(lǐng)域開(kāi)創(chuàng)性地提出了多器官芯片系統(tǒng)方案的理論，專(zhuān)注于人體芯片的技術(shù)開(kāi)發(fā)，并將該技術(shù)轉(zhuǎn)化為制藥和化妝品行業(yè)的決策工具。他提出了人體芯片的概念，即在芯片上生成微縮的、無(wú)意識(shí)、無(wú)感官的人體等效物，即“芯片上的人體human-on-a-chip"，并創(chuàng)造性的提出了“類(lèi)有機(jī)體Organismoid"的理論。

Uwe Marx教授分別于 2015 年、2019 年和 2023 年主辦了三次 MPS 業(yè)內(nèi)的CAAT 研討會(huì)，并于 2023 年 6 月在柏林主辦了第二屆 MPS 世界峰會(huì)。

Uwe Marx教授在德國(guó)柏林夏里特大學(xué)、萊比錫大學(xué)和柏林工業(yè)大學(xué)工作了35年，期間發(fā)表了200多篇行業(yè)評(píng)審論文和多篇著作。他曾擔(dān)任德國(guó)政府多項(xiàng)生物技術(shù)研究計(jì)劃的評(píng)審員。Uwe Marx教授始終專(zhuān)注于創(chuàng)新生物制藥產(chǎn)品和技術(shù)平臺(tái)的發(fā)明和實(shí)施。免疫毒素、人類(lèi)單克隆抗體、干細(xì)胞移植和 HUMIMIC 多器官芯片平臺(tái)都是他研發(fā)工作的成果，已獲得 30 項(xiàng)專(zhuān)族和數(shù)百項(xiàng)授權(quán)。他于2012年獲得多蘿西-赫加蒂獎(jiǎng)（Dorothy Hegarty Award），2014年獲得德國(guó)農(nóng)業(yè)和消費(fèi)者安全部動(dòng)物保護(hù)研究獎(jiǎng)（Animal Protection Research Prize），2017年獲得《ALTEX》雜志最佳文章獎(jiǎng)（Best Article Award），2021年獲得美國(guó)人道協(xié)會(huì)（The United States of America Humane Society for the Advancement of Replacement, Reduction and Refinement of Animals）羅素與伯奇獎(jiǎng)（Russell & Burch Award）。

除學(xué)術(shù)生涯外，Uwe Marx教授還創(chuàng)辦了多家德國(guó)生物技術(shù)公司，其中包括ProBioGen、VITA34和TissUse。自 2020 年起，他擔(dān)任柏林工業(yè)大學(xué)分離出的公司 TissUse 的戰(zhàn)略官，負(fù)責(zé) HUMIMIC® 技術(shù)平臺(tái)的商業(yè)化。

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體外人體系統(tǒng)有機(jī)體生物學(xué)的概念在12年前就被提出來(lái)，當(dāng)時(shí)被稱(chēng)為“芯片上的人體human-on-a-chip"或“芯片上的身體body-on-a-chip"，從“多器官串聯(lián)芯片Multi-Organ-on-Chip"發(fā)展而來(lái)，將多個(gè)類(lèi)器官串聯(lián)起來(lái)共培養(yǎng)。

微生理系統(tǒng)MPS成為體外在生物學(xué)上可接受的最小尺度模擬人體生理和形態(tài)的技術(shù)平臺(tái)，因此，微生理系統(tǒng)能夠以的精度為每個(gè)患者篩選出個(gè)性化治療方案。與此同時(shí)，第一個(gè)人類(lèi)類(lèi)器官——干細(xì)胞衍生的復(fù)雜三維器官模型，可以在體外擴(kuò)增和自我組織——已經(jīng)證明，只要給人類(lèi)干細(xì)胞提供相應(yīng)誘導(dǎo)分化及生長(zhǎng)環(huán)境，就可以在體外自我組裝成人體類(lèi)器官。這些早期的類(lèi)器官可以精確地反映出人體中對(duì)應(yīng)器官的一系列的生理狀態(tài)和病理特征。我們現(xiàn)在把過(guò)去的“芯片上的人體human-on-a-chip"的概念發(fā)展成“類(lèi)有機(jī)體Organismoid"的理論。首先，我們提出了“類(lèi)有機(jī)體"的概念，即通過(guò)體外的自我組裝的過(guò)程，模仿個(gè)體從卵細(xì)胞到性成熟的發(fā)生過(guò)程，培養(yǎng)出的——微小的、無(wú)思維、無(wú)情感的體外的人體等效物。微流控微生理系統(tǒng)（MPS）人體長(zhǎng)期類(lèi)器官培養(yǎng)；（或器官芯片）可以模擬人類(lèi)生物學(xué)，因此，可以對(duì)器官的生理功能、器官串?dāng)_和藥物的藥理作用進(jìn)行詳細(xì)的時(shí)間研究。MPS努力的一個(gè)主要目標(biāo)是概括疾病狀態(tài)并研究藥物治療的效果。這些模型有可能改變藥物發(fā)現(xiàn)，使新的藥物靶點(diǎn)的有效研究和潛在鑒定，以及在生理學(xué)相關(guān)模型中對(duì)藥物干預(yù)進(jìn)行測(cè)試。最近的一些出版物表明，在開(kāi)發(fā)相關(guān)的人體模型方面取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，例如人體單器官肺芯片或肝臟芯片平臺(tái)。肺等價(jià)物和肝臟等價(jià)物的疾病模型的進(jìn)一步發(fā)展正在進(jìn)行中。然而，人類(lèi)全身性疾病的進(jìn)展是通過(guò)破壞兩個(gè)或多個(gè)器官的穩(wěn)態(tài)串?dāng)_。為了模擬這種系統(tǒng)相互作用，一些微生理平臺(tái)的目標(biāo)是在不同的培養(yǎng)室中開(kāi)發(fā)不同類(lèi)器官的芯片上共培養(yǎng)，通過(guò)微流體通道相互連接。在多器官芯片（MOC）平臺(tái)上成功建立了人體皮膚活檢組織與三維（3D）人類(lèi)肝臟球體的器官型穩(wěn)態(tài)長(zhǎng)期共培養(yǎng)。隨后，建立基于moc的肝球體與人體三維腸道和神經(jīng)元組織模型長(zhǎng)期共培養(yǎng)，進(jìn)行全身重復(fù)劑量物質(zhì)測(cè)試。

---Marx Uwe

Department of Medical Biotechnology, Institute of Biotechnology, Technische Universit?t Berlin, Berlin, Germany, 

TissUse GmbH, Berlin, Germany

An Individual Patient's "Body" on Chips – How Organismoid Theory Can Translate Into Your Personal Precision Therapy Approach. Frontiers in Medicine, 2021, Vol. 8

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微流控微生理系統(tǒng)（MPS）（或器官芯片）是指長(zhǎng)期培養(yǎng)人體類(lèi)器官，可以模擬人類(lèi)生物學(xué)，因此，可以對(duì)器官的生理功能、器官之間的交流和藥物的獨(dú)理作用進(jìn)行研究。MPS的一個(gè)主要目標(biāo)是構(gòu)建疾病模型并研究藥物治療的效果。這些模型可以促進(jìn)藥物發(fā)現(xiàn)，新靶點(diǎn)的有效性研究和功能性鑒定，以及在生理學(xué)相關(guān)模型中對(duì)給藥進(jìn)行測(cè)試。最近的一些文獻(xiàn)證明表明，科學(xué)界在開(kāi)發(fā)相關(guān)的人體模型方面取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，例如人體單器官肺芯片或肝臟芯片。肺類(lèi)器官和肝臟類(lèi)器官的疾病模型的正在進(jìn)一步發(fā)展中。然而，人類(lèi)全身性疾病的發(fā)生通常是通過(guò)兩個(gè)或多個(gè)器官的穩(wěn)態(tài)交流通訊被破壞。為了模擬這種多器官相互作用的系統(tǒng)性，很多微生理平臺(tái)開(kāi)發(fā)了不同類(lèi)器官在芯片上的共培養(yǎng)，并且通過(guò)微流體通道相互連接。在多器官串聯(lián)芯片（MOC）平臺(tái)上成功建立了人體皮膚活檢組織與三維（3D）人類(lèi)肝臟類(lèi)器官的穩(wěn)態(tài)長(zhǎng)期共培養(yǎng)。隨后，也建立基于MOC的肝臟類(lèi)器官、腸道類(lèi)器官和神經(jīng)元（腦類(lèi)器官）長(zhǎng)期共培養(yǎng)，進(jìn)行全身重復(fù)劑量物質(zhì)測(cè)試。

---Marx Uwe

Department of Medical Biotechnology, Institute of Biotechnology, Technische Universit?t Berlin, Berlin, Germany, 

TissUse GmbH, Berlin, Germany

Functional coupling of human pancreatic islets and liver spheroids on-a-chip: Towards a novel human ex vivo type 2 diabetes model. Scientific Reports, 2017

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 德國(guó)TissUse的HUMIMIC®類(lèi)器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)包括控制單元和芯片，控制單元能夠模擬人體內(nèi)生理環(huán)境，包括溫度、壓力、真空度、微流道循環(huán)頻率、時(shí)間等參數(shù)，芯片有不同的微流道設(shè)計(jì)，針對(duì)不同的器官可以單獨(dú)設(shè)置提供相應(yīng)的培養(yǎng)條件，提供精準(zhǔn)的培養(yǎng)和分化環(huán)境?？商峁┎煌?lèi)器官的串聯(lián)共培養(yǎng)方案，避免單一類(lèi)器官無(wú)法模擬人體復(fù)雜生理學(xué)條件下器官相互通訊交流的不足。通過(guò)類(lèi)器官模擬人類(lèi)器官組織的生理發(fā)育過(guò)程，應(yīng)用于疾病模型、腫瘤發(fā)生、以及藥物安全性、有效性、毒性、ADME等方面的評(píng)估，旨在減少和取代實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物測(cè)試，簡(jiǎn)化人體臨床試驗(yàn)。

 德國(guó)TissUse的HUMIMIC®類(lèi)器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)是通過(guò)控制單元來(lái)控制微流體環(huán)境中的復(fù)雜條件，包括物理因素，如溫度（如37°C）、pH值、氧氣和濕度的供應(yīng)和控制；包括仿生機(jī)械學(xué)因素，例如：血液或尿液的流動(dòng)，空氣在肺中的循環(huán)，膽汁或胰液的流動(dòng)，血液和淋巴管的剪切應(yīng)力，骨骼和軟骨的壓力，皮膚的壓力、肺或胃的外壁，腸的蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng)，肌肉收縮等等；包括括神經(jīng)元和心臟組織的電信號(hào)。通過(guò)電生理配件實(shí)現(xiàn)了在體內(nèi)模擬組織特異性機(jī)電-生化信號(hào)的必要功能，能夠?yàn)榉?、骨和軟骨提供擴(kuò)張和壓縮力，以及用于肌肉，心臟，腦的電刺激和電信號(hào)監(jiān)測(cè)。

 德國(guó)TissUse的HUMIMIC®類(lèi)器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)通過(guò)一個(gè)自動(dòng)化設(shè)備來(lái)控制不同的芯片形式。比如HUMIMIC®Chip2芯片，能夠在每個(gè)芯片的兩個(gè)微流道連接的培養(yǎng)室中培養(yǎng)兩個(gè)不同或者相同的器官。芯片上的微泵在每個(gè)微流道中產(chǎn)生生理脈動(dòng)液體循環(huán)流動(dòng)。培養(yǎng)室可以靈活地裝載任何類(lèi)型的器官，包括基于transwell的培養(yǎng)小室。芯片的底部是光學(xué)透明的玻璃，可以實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)成像。

      類(lèi)器官，具有某一器官多種功能性細(xì)胞和組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的三維（3D）培養(yǎng)物，主要來(lái)源于人具有多項(xiàng)分化潛能的多能干細(xì)胞（包括人胚胎干細(xì)胞和人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞iPSCs）或成體干細(xì)胞。人多能干細(xì)胞能分化為個(gè)體所有類(lèi)型的細(xì)胞，在體外，經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)分化，模擬人體器官發(fā)育過(guò)程，能使人多能干細(xì)胞直接分化形成各種類(lèi)器官；不同組織器官都存在內(nèi)源組織干細(xì)胞，在維持各器官的功能形態(tài)發(fā)揮著重要作用。這些干細(xì)胞在體外一定的誘導(dǎo)條件下，可以自組織形成一個(gè)直徑僅為幾毫米的具有組織結(jié)構(gòu)和多種功能細(xì)胞的三維培養(yǎng)物。器官芯片是獲取兩個(gè)或兩個(gè)以上不同的類(lèi)器官，并且放置在特定的培養(yǎng)芯片上進(jìn)行共培養(yǎng)，能模擬人體的多個(gè)器官參與的生理學(xué)過(guò)程。     

基于這一定義，可以發(fā)現(xiàn)類(lèi)器官具備這樣幾個(gè)特征：
?    必須包含一種以上與來(lái)源器官相同的細(xì)胞類(lèi)型；
?    應(yīng)該表現(xiàn)出來(lái)源器官所的一些功能；
?    細(xì)胞的組織方式應(yīng)當(dāng)與來(lái)源器官相似。
 

類(lèi)器官作為一個(gè)新興的技術(shù)，在科學(xué)研究領(lǐng)域潛力巨大，包括發(fā)育生物學(xué)、疾病病理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、再生機(jī)制、精準(zhǔn)醫(yī)療以及藥物毒性和藥效試驗(yàn)。與傳統(tǒng)2D細(xì)胞培養(yǎng)模式相比，3D培養(yǎng)的類(lèi)器官包含多種細(xì)胞類(lèi)型，能夠形成具有功能的“微器官"，能更好地用于模擬器官組織的發(fā)生過(guò)程及生理病理狀態(tài)，因而在基礎(chǔ)研究以及臨床診療方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

類(lèi)器官培養(yǎng)使研究人體發(fā)育提供了不受倫理限制的平臺(tái)，為藥物篩選提供了新的平臺(tái)，也是對(duì)現(xiàn)有2D培養(yǎng)方法和動(dòng)物模型系統(tǒng)的高信息量的互補(bǔ) 。

類(lèi)器官可以模擬人體的內(nèi)外環(huán)境和人體器官，幫助研究人員觀測(cè)用藥會(huì)對(duì)人體器官功能產(chǎn)生什么樣的影響。在提倡精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個(gè)體化治療的時(shí)代，類(lèi)器官研究比傳統(tǒng)的二維細(xì)胞培養(yǎng)更具有針對(duì)性，并且可以區(qū)別不同癌癥對(duì)于相同藥物的反應(yīng)。不僅如此，研究者還希望通過(guò)誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞強(qiáng)大的再生潛能，體外生成新的器官或組織，然后移植入體內(nèi)以替代損壞的組織器官。此外，類(lèi)器官為獲取更接近自然人體發(fā)育細(xì)胞用于細(xì)胞治療成為可能。通過(guò)類(lèi)器官繁殖的干細(xì)胞群取代受損或者患病的組織，類(lèi)器官提供自體和同種異體細(xì)胞療法的可行性，未來(lái)這一技術(shù)在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也擁有巨大的潛力 。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用中，患者衍生的類(lèi)器官也被證明為有價(jià)值的診斷工具。在進(jìn)行治療之前，采用從患者樣本來(lái)源的類(lèi)器官篩查患者體外藥物反應(yīng)，旨在為癌癥和囊胞性纖維癥患者的護(hù)理提供指導(dǎo)并預(yù)測(cè)治療結(jié)果。隨著類(lèi)器官培養(yǎng)系統(tǒng)以及其實(shí)驗(yàn)開(kāi)發(fā)技術(shù)的不斷發(fā)展，類(lèi)器官應(yīng)用到了各大研究領(lǐng)域。     

類(lèi)器官培養(yǎng)的應(yīng)用案例

類(lèi)器官的應(yīng)用舉例---疾病模型

      類(lèi)器官的研究還可用于于疾病模型，如發(fā)育相關(guān)問(wèn)題，遺傳疾病，腫瘤癌癥等。
通過(guò)使用患者的iPSCs可建立有價(jià)值的疾病模型，并能在體外模擬重現(xiàn)病人疾病模型；同時(shí)，類(lèi)器官的建立可以實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物藥效和毒性進(jìn)行更有效、更真實(shí)的檢測(cè)。由于類(lèi)器官可以直接由人類(lèi)iPSCs直接培養(yǎng)生成，相比于動(dòng)物模型很大程度上避免了因動(dòng)物和人類(lèi)細(xì)胞間的差異而導(dǎo)致的檢測(cè)結(jié)果不一致。

類(lèi)器官的應(yīng)用舉例---藥效和毒理測(cè)試

可以從患者來(lái)源的健康和腫瘤組織樣品中建立類(lèi)器官。與此同時(shí)類(lèi)器官培養(yǎng)物可用于藥物篩選，這可將腫瘤的遺傳背景與藥物反應(yīng)相關(guān)聯(lián)。來(lái)自同一患者健康組織的類(lèi)器官的建立提供了通過(guò)篩選選擇性殺死腫瘤細(xì)胞而又不損害健康細(xì)胞的化合物來(lái)開(kāi)發(fā)毒性較小的藥物的機(jī)會(huì)。自我更新的肝細(xì)胞類(lèi)器官培養(yǎng)物可用于測(cè)試潛在新藥的肝毒性（臨床試驗(yàn)中藥物失敗的原因之一）。在該實(shí)施例中，藥物B似乎適合于治療患者，因?yàn)樗禺愋詺⑺滥[瘤類(lèi)器官并且不引起肝毒性。

類(lèi)器官的應(yīng)用舉例---重演腫瘤形成

類(lèi)器官的培養(yǎng)和建立，可用于研究腫瘤生成過(guò)程中的突變過(guò)程，比如說(shuō)，通過(guò)從同一腫瘤的不同區(qū)域培養(yǎng)無(wú)性繁殖的類(lèi)細(xì)胞器，可以用來(lái)研究腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性。

來(lái)自不同健康器官的類(lèi)器官的生長(zhǎng)，然后對(duì)培養(yǎng)物進(jìn)行全基因組測(cè)序，可以分析器官特異性突變譜。通過(guò)生長(zhǎng)來(lái)自同一腫瘤不同區(qū)域的類(lèi)器官，可以用于研究腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。區(qū)域特異性突變譜可以通過(guò)類(lèi)器官的全基因組測(cè)序來(lái)揭示。使用與上述相似的方法，可以利用類(lèi)器官來(lái)研究特定化合物對(duì)健康細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞突變譜的影響。

類(lèi)器官的應(yīng)用舉例---腫瘤患者個(gè)性化醫(yī)療

有助于個(gè)性化治療策略的設(shè)計(jì)，利用病變和正常的類(lèi)器官來(lái)評(píng)估各種治療方案?？梢院Y選多種活性藥物和小化合物，設(shè)計(jì)更有效的用藥方案。培養(yǎng)成熟的類(lèi)器官還可以為器官再生和器QI官的 移植提供廣泛的組織來(lái)源。對(duì)類(lèi)器官進(jìn)行基因操作來(lái)修復(fù)缺失的功能，并移植回到患者體內(nèi)。

類(lèi)器官的應(yīng)用舉例---類(lèi)器官“生物Bank"

根據(jù)目前的研究進(jìn)展，建立了活體類(lèi)器官“生物bank"。其中，腫瘤來(lái)源的類(lèi)器官在表型和基因上都與腫瘤相似。另外，腫瘤類(lèi)類(lèi)器官生物庫(kù)使生理學(xué)相關(guān)的藥物篩選成為可能?；铙w類(lèi)器官生物庫(kù)可用于確定類(lèi)器官是否對(duì)個(gè)體患者的藥物反應(yīng)，具有預(yù)測(cè)價(jià)值。

從結(jié)直腸癌患者的健康組織和腫瘤組織中提取的三維有機(jī)組織培養(yǎng)物被用于高通量藥物篩選，以確定可能促進(jìn)個(gè)性化治療的基因藥物相關(guān)性

類(lèi)器官串聯(lián)培養(yǎng)系統(tǒng)--- HUMIMIC的技術(shù)方案：

多器官串聯(lián)培養(yǎng)，在沒(méi)有 YOU病人的情況下測(cè)試病人

類(lèi)器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)包括控制單元和芯片，控制單元能夠模擬人體內(nèi)生理環(huán)境，包括溫度、壓力、真空度、微流道循環(huán)頻率、時(shí)間等參數(shù)，芯片有不同的微流道設(shè)計(jì)，針對(duì)不同的器官可以單獨(dú)設(shè)置提供相應(yīng)的培養(yǎng)條件，提供精準(zhǔn)的培養(yǎng)和分化環(huán)境。類(lèi)器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)可提供不同類(lèi)器官的串聯(lián)共培養(yǎng)方案，避免單一類(lèi)器官無(wú)法模擬人體復(fù)雜生理學(xué)條件下器官相互通訊交流的不足。通過(guò)類(lèi)器官模擬人類(lèi)器官組織的生理發(fā)育過(guò)程，應(yīng)用于疾病模型、腫瘤發(fā)生、以及藥物安全性、有效性、毒性、ADME等方面的評(píng)估，旨在減少和取代實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物測(cè)試，簡(jiǎn)化人體臨床試驗(yàn)。

為獲取更高相關(guān)與準(zhǔn)確的測(cè)試結(jié)果，我們開(kāi)發(fā)了人體器官模型的自動(dòng)芯片測(cè)試：

配備具有指示相關(guān)性的器官模型的芯片，以能夠在接觸生物體之前檢測(cè)其安全性和有效性；

最終為芯片配備患者自身相關(guān)病變器官的亞基，以評(píng)估整個(gè)個(gè)性化治療的效果；

人體生理反應(yīng)往往涉及更多介質(zhì)循環(huán)和不同組織間相互作用，多器官芯片才能全面反映出機(jī)體器官功能的復(fù)雜性、完整性以及功能變化，一個(gè)相互作用的系統(tǒng)才能更好的模擬整個(gè)系統(tǒng)中器官和組織的不同功能?？商峁┎煌?lèi)器官的串聯(lián)培養(yǎng)解決方案，避免單一類(lèi)器官無(wú)法模擬人體復(fù)雜生理學(xué)條件下器官相互通訊交流的不足。把多種不同器官和組織培養(yǎng)在芯片上，然后通過(guò)微通道連接起來(lái)，集成一個(gè)相互作用的系統(tǒng)，從而模擬人體中的不同功能器官的交流通訊和互相作用。

德國(guó)TissUse專(zhuān)有的商用MOC技術(shù)支持的器官培養(yǎng)物的數(shù)量范圍從單個(gè)器官培養(yǎng)到支持復(fù)雜器官相互作用研究的器官數(shù)量，包括單器官、二器官、三器官和四器官培養(yǎng)的商業(yè)化的平臺(tái)。成功的案例包括：肝臟、腸、皮膚、血管系統(tǒng)、神經(jīng)組織、心臟組織、軟骨、胰腺、腎臟、毛囊、肺組織、脂肪組織、腫瘤模型和骨髓以及各自的多器官串聯(lián)組合方案。

德國(guó)TissUse公司專(zhuān)注于類(lèi)器官培養(yǎng)系統(tǒng)研究22年，推出的HUMIMIC類(lèi)器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)，得到FDA和中國(guó)食品藥品檢定研究院的推薦，并被多個(gè)國(guó)際用戶(hù)單位認(rèn)可（包括：阿斯利康，拜耳，輝瑞，寶潔，貝爾斯多夫，聯(lián)合利華，GSK，MSD等等），可提供不同類(lèi)器官的串聯(lián)培養(yǎng)解決方案，避免單一類(lèi)器官培養(yǎng)無(wú)法模擬人體器官相互通訊關(guān)聯(lián)的缺陷，同時(shí)也提供相關(guān)的技術(shù)方案和后續(xù)方法試劑支持，屬于國(guó)際上少有的“Multi-Organ-Chip" 和“Human-on-a-chip"的方案提供者。相關(guān)方案已被廣泛應(yīng)用于藥物開(kāi)發(fā)、化妝品、食品與營(yíng)養(yǎng)和消費(fèi)產(chǎn)品等多個(gè)領(lǐng)域。

類(lèi)器官串聯(lián)培養(yǎng)系統(tǒng)---HUMIMIC系統(tǒng)

一、專(zhuān)業(yè)化的硬件（控制單元）
      主機(jī)（控制單元）是一個(gè)臺(tái)式設(shè)備，能夠控制類(lèi)器官培養(yǎng)環(huán)境，包括溫度、壓力、真空度、微流道循環(huán)頻率、時(shí)間等參數(shù)；

7寸觸摸顯示器，控制面板可以在整個(gè)過(guò)程中對(duì)每個(gè)多器官芯片分別進(jìn)行調(diào)節(jié)，無(wú)需外接電腦，軟件操控友好；

可以自主設(shè)置每個(gè)器官芯片的培養(yǎng)條件，包括溫度、壓力、真空度、微流道循環(huán)頻率、時(shí)間等參數(shù)；

可串聯(lián)培養(yǎng)2個(gè)不同（或相同）、3個(gè)不同的、4個(gè)不同的類(lèi)器官；

3個(gè)連接拓展口，用于連接其他設(shè)備；

同時(shí)操控高達(dá)8個(gè)Chip3 / Chip3 plus，4個(gè)Chip2 /Chip4或這些的組合； 

二、類(lèi)器官芯片

芯片有不同的微流道設(shè)計(jì)，針對(duì)不同的器官可以單獨(dú)設(shè)置提供相應(yīng)的培養(yǎng)條件，提供精準(zhǔn)的培養(yǎng)和分化環(huán)境；

芯片的泵腔內(nèi)的柔性膜通過(guò)連接的管道，受到壓力或真空的作用，在微流道之中產(chǎn)生脈動(dòng)體流；

二聯(lián)類(lèi)器官芯片可以在一個(gè)芯片上串聯(lián)培養(yǎng)2個(gè)不同（或相同）的類(lèi)器官；

三聯(lián)類(lèi)器官芯片可以在一個(gè)芯片上串聯(lián)培養(yǎng)3個(gè)不同的類(lèi)器官；

四聯(lián)類(lèi)器官芯片可以在一個(gè)芯片上串聯(lián)培養(yǎng)4個(gè)不同的類(lèi)器官；

三、服務(wù)方案（細(xì)胞、試劑，誘導(dǎo)方案）

四、器官模型和串聯(lián)培養(yǎng)技術(shù)

類(lèi)器官串聯(lián)培養(yǎng)系統(tǒng)---HUMIMIC的應(yīng)用案例

1、神經(jīng)和肝臟類(lèi)器官的串聯(lián)共培養(yǎng)（柏林工業(yè)大學(xué)）—二聯(lián)器官共培養(yǎng)的藥物敏感性

2015, Journal of Biotechnology, 

A multi-organ chip co-culture of neurospheres and liver equivalents for long-term substance testing

目前用于藥物開(kāi)發(fā)的體外實(shí)驗(yàn)平臺(tái)無(wú)法模擬人體器官的復(fù)雜性，而人類(lèi)和實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物的系統(tǒng)差異巨大，因此現(xiàn)有的方案都不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)藥物的安全性和有效性。德國(guó)、葡萄牙和俄羅斯的研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)TissUse GmbH公司的微流控多器官芯片（MOC）平臺(tái)，測(cè)試毒物對(duì)多器官的作用，揭示了基于微流控的多器官串聯(lián)共培養(yǎng)能夠更好的模擬人體的生理學(xué)環(huán)境。在體外培養(yǎng)條件下，由于氧氣和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)有限，類(lèi)器官培養(yǎng)往往會(huì)隨著時(shí)間的推移而去分化。然而微流控系統(tǒng)中通過(guò)持續(xù)灌注培養(yǎng)基，更好地控制環(huán)境條件，如清除分泌物和刺激因子，并且培養(yǎng)基以可控流速通過(guò)，以模擬血流產(chǎn)生的生物剪切應(yīng)力，因此類(lèi)器官培養(yǎng)物可以保持良好的生長(zhǎng)狀態(tài)。

雙器官串聯(lián)芯片（2-OC）能夠串聯(lián)共培養(yǎng)人的神經(jīng)球（NT2細(xì)胞系）和肝臟類(lèi)器官（肝HepaRG細(xì)胞和肝HHSteC細(xì)胞）。在持續(xù)兩周的實(shí)驗(yàn)中，反復(fù)加入神經(jīng)毒劑2,5-己二酮，引起神經(jīng)球和肝臟的細(xì)胞凋亡。跟單器官培養(yǎng)相比，串聯(lián)共培養(yǎng)對(duì)毒劑更敏感。因此，多器官串聯(lián)共培養(yǎng)在臨床研究中可以更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)藥物的安全性和有效性。推測(cè)這是因?yàn)橐粋€(gè)類(lèi)器官的凋亡信號(hào)導(dǎo)致了第二個(gè)類(lèi)器官對(duì)藥物反應(yīng)的增強(qiáng)，這一推測(cè)得到了實(shí)驗(yàn)結(jié)果的支持，即串聯(lián)共培養(yǎng)的敏感性增加主要發(fā)生在較低濃度藥物中。

2、心臟肝臟骨骼皮膚的串聯(lián)共培養(yǎng)（哥倫比亞大學(xué)）—四聯(lián)器官共培養(yǎng)的復(fù)雜通訊模型

哥倫比亞大學(xué)的科學(xué)家也開(kāi)發(fā)了一種多器官串聯(lián)芯片，建立了串聯(lián)共培養(yǎng)心臟、肝臟、骨骼、皮膚的技術(shù)，發(fā)表于2022年的Nature Biomedical Engineering，中通過(guò)血液循環(huán)串聯(lián)培養(yǎng)4個(gè)類(lèi)器官，保持了各個(gè)類(lèi)器官的表型，還研究了常見(jiàn)的抗癌藥阿霉素對(duì)串聯(lián)芯片中的類(lèi)器官以及血管的影響。結(jié)果顯示藥物對(duì)串聯(lián)共培養(yǎng)類(lèi)器官的影響與臨床研究結(jié)果非常相似，證明了多器官串聯(lián)共培養(yǎng)能夠成功的模擬人體中的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征。

“值得注意的是，多器官串聯(lián)芯片能夠準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)出阿霉素的心臟毒性和心肌病，這意味著，臨床醫(yī)生可以減少阿霉素的治療劑量，甚至讓患者停止該治療方案?！?/span>

Gordana Vunjak-Novakovic, Department of Biomedical Engineering, Columbia University

3、胰島和肝臟類(lèi)器官的串聯(lián)共培養(yǎng)（阿斯利康）—二聯(lián)器官共培養(yǎng)的反饋通訊

2017, Nature Scientific Reports, 

Functional coupling of human pancreatic islets and liver spheroids on-a-chip: Towards a novel human ex vivo type 2 diabetes model

人類(lèi)系統(tǒng)性疾病的發(fā)生過(guò)程都是通過(guò)破壞兩個(gè)或多個(gè)器官的自我平衡和相互交流。研究疾病和藥療就需要復(fù)雜的多器官平臺(tái)作為體外生理模型的工具，以確定新的藥物靶點(diǎn)和治療方法。2型糖尿病（T2DM）的發(fā)病率正在不斷上升，并與多器官并發(fā)癥相關(guān)聯(lián)。由于胰島素抵抗，胰島通過(guò)增加分泌和增大胰島體積來(lái)滿(mǎn)足胰島素不斷增加的需求量。當(dāng)胰島無(wú)法適應(yīng)機(jī)體要求時(shí)，血糖水平就會(huì)升高，并出現(xiàn)明顯的2型糖尿病。由于胰島素是肝臟代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可以將生產(chǎn)葡萄糖的平衡轉(zhuǎn)變?yōu)橛欣谄咸烟堑膬?chǔ)存，因此胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致糖穩(wěn)態(tài)受損，從而導(dǎo)致2型糖尿病。過(guò)去已經(jīng)報(bào)道了多種表征T2DM特征的動(dòng)物模型，但是，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行的研究往臨床上轉(zhuǎn)化的效果不佳。更重要的是，目前使用的藥物，雖然能緩解糖尿病癥狀，但對(duì)疾病進(jìn)一步發(fā)展的治療效果有限。

胰腺和肝臟是參與維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)的兩個(gè)關(guān)鍵器官，為了模擬T2DM，阿斯利康（AstraZeneca）的科學(xué)家利用TissUse GmbH公司的微流控多器官芯片（MOC）平臺(tái)，通過(guò)微流控通道相互連接，建立一個(gè)雙器官串聯(lián)芯片（2-OC）模型，實(shí)現(xiàn)芯片上胰腺和肝臟類(lèi)器官的串聯(lián)共培養(yǎng)，在體外模擬了胰腺和肝臟之間的交流通訊。

建立串聯(lián)共培養(yǎng)類(lèi)器官（胰島+肝臟）和單獨(dú)培養(yǎng)類(lèi)器官（僅胰島或肝臟），在培養(yǎng)基中連續(xù)培養(yǎng)15天，串聯(lián)共培養(yǎng)顯示出穩(wěn)定、重復(fù)、循環(huán)的胰島素水平。而胰島單獨(dú)培養(yǎng)的胰島素水平不穩(wěn)定，從第3天到第15天，降低了49%。胰島與肝球體串聯(lián)共培養(yǎng)中，胰島可長(zhǎng)期維持葡萄糖水平，刺激胰島素分泌，而單獨(dú)培養(yǎng)的胰島，胰島素分泌顯著減少。胰島分泌的胰島素促進(jìn)了肝球體對(duì)葡萄糖的利用，顯示了串聯(lián)共培養(yǎng)中類(lèi)器官之間的功能性交流。在單獨(dú)培養(yǎng)中的肝球體中，15天內(nèi)循環(huán)葡萄糖濃度穩(wěn)定維持在~11 mM。而與胰島共培養(yǎng)時(shí)，肝球體的循環(huán)葡萄糖在48小時(shí)內(nèi)降低到相當(dāng)于人正常餐后的水平度，表明胰島類(lèi)器官分泌的胰島素刺激了肝球體攝取葡萄糖。

4、肺腫瘤和皮膚類(lèi)器官的串聯(lián)共培養(yǎng)（拜耳）—抗體藥物對(duì)腫瘤和正常器官的影響 

針對(duì)EGFR抗體的藥物在癌癥治療中被廣泛應(yīng)用。然而，抗癌藥物的使用量與皮膚不良反應(yīng)成正比相關(guān)，皮膚毒性是上皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR) 靶向治療中最常見(jiàn)的副作用。但是對(duì)于后者的預(yù)測(cè)目前的方法均無(wú)法實(shí)現(xiàn)。

雙器官串聯(lián)芯片（2-OC）模型，實(shí)現(xiàn)芯片上皮膚和腫瘤的共培養(yǎng)，用于模擬重復(fù)給藥的劑量實(shí)驗(yàn)，同時(shí)還生成安全性和有效性的數(shù)據(jù)，可以在非常早的階段檢測(cè)到西妥昔單抗cetuximab對(duì)皮膚的幾個(gè)關(guān)鍵副作用。這種體外分析能夠在臨床表現(xiàn)之前預(yù)評(píng)估毒性副作用，可以替代動(dòng)物試驗(yàn)，有望成為評(píng)價(jià)EGFR抗體和其他腫瘤藥物治療指數(shù)的理想工具。

5、皮膚-肝臟類(lèi)器官的串聯(lián)共培養(yǎng)（拜爾斯道夫公司）—評(píng)估化妝品不同的給藥途徑

一種的基于芯片的組織培養(yǎng)平臺(tái)已經(jīng)開(kāi)發(fā)出來(lái)，使化妝品和藥物對(duì)一套微型人體器官的影響測(cè)試成為可能。這種“人-片"平臺(tái)旨在生成可復(fù)制的、高質(zhì)量的人體物質(zhì)安全性預(yù)測(cè)體外數(shù)據(jù)。被測(cè)物質(zhì)進(jìn)入表皮或在表皮內(nèi)代謝，然后泵入肝臟并激活相應(yīng)的CYPs。因此，在肝臟和皮膚的聯(lián)合培養(yǎng)中，多器官芯片是一種有前途的體外方法，用于全身和局部劑量的化妝品和藥物。

皮膚等效物的培養(yǎng)整合在一個(gè)系統(tǒng)中。芯片上的微泵使代謝運(yùn)輸和附加的生理剪切應(yīng)力成為可能。肝臟和皮膚等效物存活10天，并顯示緊密連接和特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)。每天服用咖KAIFEI啡因、維甲酸和倍他米松-21-戊酸，持續(xù)7天，以研究已知可被皮膚和肝臟代謝的化合物的作用。將表面敷于表皮的效果與直接敷于培養(yǎng)基的效果進(jìn)行比較，分析對(duì)皮膚滲透和代謝的影響。對(duì)肝臟和皮膚等價(jià)物進(jìn)行代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、分化標(biāo)記物的表達(dá)和活性分析。結(jié)果顯示，在蛋白水平和mRNA水平上，根據(jù)不同物質(zhì)處理，ⅰ、ⅱ期酶均有本構(gòu)性和誘導(dǎo)性表達(dá)。因此，在肝臟和皮膚的聯(lián)合培養(yǎng)中，多器官芯片是一種有前途的體外方法，用于全身和局部劑量的藥物和化妝品。

6、肺類(lèi)器官在芯片上的培養(yǎng)（菲莫國(guó)際）_—空氣環(huán)境對(duì)呼吸道的影響

使用類(lèi)人肺模型研究吸入氣溶膠的沉積和吸附，從而使體外人體呼吸毒性的數(shù)據(jù)更加準(zhǔn)確和可預(yù)測(cè)。目前的體外氣溶膠暴露系統(tǒng)通常不能模擬這些特性，這可能導(dǎo)致在體外生物測(cè)試系統(tǒng)中交付非現(xiàn)實(shí)的、非人體相關(guān)的可吸入試驗(yàn)物質(zhì)劑量。模擬和研究體外氣溶膠暴露裝置-吸入器可主動(dòng)呼吸、操作醫(yī)用吸入器，或吸吸煙草制品。此外，它可以填充從人類(lèi)呼吸道不同區(qū)域分離的三維上皮細(xì)胞。包括口腔、支氣管和肺泡細(xì)胞培養(yǎng)物的氣溶膠傳遞和相容性的概念的研究，將其應(yīng)用于測(cè)試系統(tǒng)，吸入產(chǎn)生的生理?xiàng)l件下，測(cè)試表現(xiàn)在人的呼吸道的方式。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是，它無(wú)需花費(fèi)昂貴、耗時(shí)和具有科學(xué)挑戰(zhàn)性的工作來(lái)確定體內(nèi)提供的劑量，默認(rèn)情況下，適用于任何測(cè)試煙草燃燒產(chǎn)生的氣體和任何測(cè)試成分。

此外，通過(guò)功能和結(jié)構(gòu)上培養(yǎng)人的呼吸道器官模型，該系統(tǒng)消除了在處理呼吸道不同區(qū)域時(shí)重復(fù)暴露與吸煙環(huán)境，并能夠測(cè)試任何相關(guān)的呼吸模式或行為。由于該系統(tǒng)能夠自行產(chǎn)生或取樣測(cè)試氣溶膠，且其方式與人類(lèi)呼吸道的做法高度相似，因此消除了在外部測(cè)試大氣產(chǎn)生或取樣過(guò)程中引入實(shí)驗(yàn)人工制品的風(fēng)險(xiǎn)。

通過(guò)建立類(lèi)器官培養(yǎng)和鑒定平臺(tái)，培養(yǎng)人肺類(lèi)器官模型，研究煙草（包括電子YAN）燃燒后的氣體對(duì)人體內(nèi)健康的影響，從而領(lǐng)導(dǎo)煙草行業(yè)的一場(chǎng)技術(shù)變革，以創(chuàng)造一個(gè)無(wú)害煙的未來(lái)，并最終以無(wú)害煙產(chǎn)品取代香煙，從而造福于那些原本會(huì)繼續(xù)吸煙的成年人、社會(huì)、公司。

7、腸-肝臟串聯(lián)共培養(yǎng)（菲莫國(guó)際）—藥物吸收和毒性過(guò)程

藥物性肝臟損傷（DILI）是藥物研發(fā)的主要障礙，會(huì)導(dǎo)致藥物撤市（2021 年；2016 年）。動(dòng)物模型與人體之間的差異以及日益嚴(yán)格的倫理要求，使得有必要采用新的藥物安全性評(píng)估模型（2014 年）。這種微生理系統(tǒng)（MPS），也稱(chēng)為“芯片上的器官"，是一種通過(guò)結(jié)合微流控、微制造和三維（3D）細(xì)胞培養(yǎng)構(gòu)建的裝置。它能夠?yàn)閯?dòng)物模型重現(xiàn)生理相關(guān)的器官功能。MPS平臺(tái)是一種微型化的體外生理環(huán)境（Shinohara等，2021）。 這使得能夠模擬和精確控制化學(xué)梯度和生物力學(xué)力，以模擬體內(nèi)環(huán)境并響應(yīng)。預(yù)定義的微流控通道充當(dāng)工程化的血管，重現(xiàn)體內(nèi)生理組織功能（Low 等，2020 年），并允許與其他多器官系統(tǒng)聯(lián)合（Kulthong 等，2020 年）。此外，多器官系統(tǒng)能夠?qū)崿F(xiàn)實(shí)時(shí)組織功能監(jiān)測(cè)（Milani 等，2022 年）。 由微流道串聯(lián)的多器官芯片模型能夠進(jìn)一步模擬人類(lèi)動(dòng)態(tài)反應(yīng)和內(nèi)部器官相互作用（Arakawa 等，2020 年），并為藥物暴露與藥物效果/毒性的關(guān)系提供輔助證據(jù)。腸和肝臟是主要的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）器官，因此在藥代動(dòng)力學(xué)（PK）研究中非常重要（Vernetti 等，2017 年）。

為了彌補(bǔ)動(dòng)物模型的局限性，提出了新的藥物安全性評(píng)估模型，以完善和減少現(xiàn)有的模型。為了在體外腸-肝臟的微生理系統(tǒng)（MPS）中模擬藥物的吸收和代謝，并預(yù)測(cè)藥代動(dòng)力學(xué)和毒性效應(yīng)，中國(guó)食品藥品檢定研究院安全評(píng)價(jià)研究所（國(guó)家藥物安全評(píng)價(jià)監(jiān)測(cè)中心），中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 & 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，德國(guó)TissUse GmbH公司的科學(xué)家一起合作，建立了一個(gè)腸-肝臟串聯(lián)培養(yǎng)芯片，檢測(cè)了APAP（對(duì)乙酰氨基酚）過(guò)量后的急性肝臟損傷過(guò)程，并于2024年9月發(fā)表于《Food and Chemical Toxicology》雜志。

使用 Caco-2 和 HT29-MTX-E12 細(xì)胞系建立了腸類(lèi)器官，同時(shí)利用 HepG2、HUVEC-T1 和經(jīng) PMA 誘導(dǎo)的 THP-1 以及人類(lèi)肝臟星狀細(xì)胞建立了肝臟類(lèi)器官。使用高效液相色譜法測(cè)定 APAP 濃度，并使用 Phoenix 軟件通過(guò)非房室分析法擬合藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。肝臟損傷生物標(biāo)志物天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的變化，以及肝臟功能標(biāo)志物白蛋白表明，這兩個(gè)器官芯片模型在 4 天內(nèi)的短期培養(yǎng)是穩(wěn)定的。在給藥對(duì)乙酰氨基酚（APAP）后，活性氧信號(hào)增強(qiáng)，同時(shí)線粒體膜電位降低，caspase-3（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3）被激活，p53 信號(hào)增強(qiáng)，表明 APAP 過(guò)量引發(fā)了毒性反應(yīng)。在腸肝臟多器官系統(tǒng)模型中，我們擬合了毒代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并模擬了 APAP 過(guò)量后的肝臟毒性過(guò)程，這將有助于器官芯片在藥物毒性檢測(cè)中的應(yīng)用。

類(lèi)器官串聯(lián)培養(yǎng)系統(tǒng)---HUMIMIC的介紹視頻

類(lèi)器官串聯(lián)培養(yǎng)系統(tǒng)---HUMIMIC AutoLab自動(dòng)化方案

自動(dòng)化的優(yōu)勢(shì)

24小時(shí)/7天連續(xù)操作與數(shù)據(jù)采集

靈活的加液/給藥方案與觀察

無(wú)中斷的細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)境

在處理復(fù)雜的器官組合時(shí)，大大減少了人工操作的工作量

提高不同用戶(hù)、不同實(shí)驗(yàn)室之間的可重復(fù)性

機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能（AI）

芯片操作平臺(tái)

同時(shí)培養(yǎng)24個(gè)多器官芯片

系統(tǒng)性微流道培養(yǎng)基循環(huán)

培養(yǎng)基交換、給藥方式與樣品提取

培養(yǎng)箱無(wú)菌條件下的液體處理

顯微鏡

常規(guī)顯微分析和實(shí)時(shí)質(zhì)量控制

熒光和明場(chǎng)成像，最大放大倍數(shù)10X

自動(dòng)凍存

自動(dòng)從4°C儲(chǔ)存箱中提供培養(yǎng)基、試劑和樣本

細(xì)胞培養(yǎng)材料儲(chǔ)備

AutoLab 分析功能

球體和細(xì)胞檢測(cè)

追蹤記錄細(xì)胞和球體大小、形態(tài)和數(shù)量的變化

CO2或pH熱圖

虛擬AI染色
 

類(lèi)器官串聯(lián)培養(yǎng)系統(tǒng)---HUMIMIC的參考文獻(xiàn)

2025, Archives of Toxicology, Human and rat renal proximal tubule in vitro models for ADME applications

Klatt OC, de Brouwer L, Hendriks F, Dehne EM, Ata? Wagegg B, Jennings P, Wilmes A

2025, Toxicology in Vitro, Vol. 105, A perfused iPSC-derived proximal tubule model for predicting drug-induced kidney injury

Lechtenberg M, Chéneau C, Riquin K, Koenig L, Mota C, Halary F, Dehne EM

2025, Frontiers in Immunology, Vol. 16, Modeling human natural killer cell development and drug response in a microfluidic bone marrow model

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2024, Cells, Vol. 13, SARS-CoV-2 Spike Protein Amplifies the Immunogenicity of Healthy Renal Epithelium in the Presence of Renal Cell Carcinoma

Somova M, Simm S, Ehrhardt J, Schoon J, Burchardt M, Pinto PC

2024, Stem Cell Reports, Vol. 19, Recommendations on fit-for-purpose criteria to establish quality management for microphysiological systems and for monitoring their reproducibility

Pamies D, Ekert J, Zurich MG, Frey O, Werner S, Piergiovanni M, Freedman BS, Teo AKK, Erfurth H, Reyes DR, Loskill P, Candarlioglu P, Suter-Dick L, Wang S, Hartung T, Coecke S, Stacey GN, Atac Wagegg B, Dehne EM, Pistollato F, Leist M2024, Food and Chemical Toxicology, Vol. 193, Hepatotoxic assessment in a microphysiological system: Simulation of the drug absorption and toxic process after an overdosed acetaminophen on intestinal-liver-on-chip Yu Y, Sun B, Ye X, Wang Y, Zhao M, Song J, Geng X, Marx U, Li B, Zhou X

2024, Scientific reports, Vol. 14, Integrating tumor and healthy epithelium in a micro-physiology multi-compartment approach to study renal cell carcinoma pathophysiology Somova M, Simm S, Padmyastuti A, Ehrhardt J, Schoon J, Wolff I, Burchardt M, Roennau C, Caetano Pinto P

2023, Journal of Applied Toxicology, Early View, Application of a skin and liver Chip2 microphysiological model to investigate the route-dependent toxicokinetics and toxicodynamics of consumer-relevant doses of genistein

Tao TP, Brandmair K, Gerlach S, Przibilla J, Schepky A, Marx U, Hewitt NJ, Maschmeyer I, Kühnl J

2023, Journal of Applied Toxicology, Early View, Suitability of different reconstructed human skin models in the skin and liver Chip2 microphysiological model to investigate the kinetics and first-pass skin metabolism of the hair dye, 4-amino-2-hydroxytoluene

Brandmair K, Tao TP, Gerlach S, Przibilla J, Schepky A, Marx U, Hewitt NJ, Kühnl J, Maschmeyer I

2023, Scientific reports, Vol. 13, Microfluidic-based prostate cancer model for investigating the secretion of prostate-specific antigen and microRNAs in vitro

Padmyastuti A, Sarmiento MG, Dib M, Ehrhardt J, Schoon J, Somova M, Burchardt M, Roennau, Pinto PC

2023, bioRxiv, Preprint, Diseased human pancreas and liver microphysiological system for preclinical diabetes research

Rigal S, Casas B, Kanebratt KP, Wennberg Huldt C, Magnusson LU, Mullers E, Karlsson F, Clausen M, Hansson SF, Jansson Lofmark R, Ammala C, Marx U, Gennemark P, Cedersund G, Andersson TB, Vilen LK

2023, Alternatives to Laboratory Animals, OnlineFirst, Advances in Animal Models and Cutting-Edge Research in Alternatives: Proceedings of the Third International Conference on 3Rs Research and Progress, Vishakhapatnam, 2022

Naik NN, Vadloori B, Poosala S, Srivastava P, Coecke S, Smith A, Akhtar A, Roper C, Radhakrishnan S, Bhyravbhatla B, Damle M, Pulla VK, Hackethal J, Horland R, Li AP, Pati F, Singh MS, Occhetta P, Bisht R, Dandekar P, Bhagavatula K, Pajkrt D, Johnson M, Weber T, Huang J, Hysenaj L, Mallar B, Ramray B, Dixit S, Joshi S, Kulkarni M

2023, Frontiers in Pharmacology, Vol. 14, Development of a microphysiological skin-liver-thyroid Chip3 model and its application to evaluate the effects on thyroid hormones of topically applied cosmetic ingredients under consumer-relevant conditions

Tao TP, Maschmeyer I, LeCluyse EL, Rogers E, Brandmair K, Gerlach S, Przibilla J, Kern F, Genies C, Jacques C, Najjar A, Schepky A, Marx U, Kühnl J, Hewitt NJ

2022, Biomaterials and Biosystems , Vol. 7, Setup of human liver-chips integrating 3D models, microwells and a standardized microfluidic platform as proof-of-concept study to support drug evaluation

Cox B, Barton P, Class R, Coxhead H, Delatour C, Gillent E, Henshall J, Isin EM, King L, Valentin JP

2022, Journal of Extracellular Vesicles, Vol. 11, A human kidney and liver organoid-based multi-organ-on-a-chip model to study the therapeutic effects and biodistribution of mesenchymal stromal cell-derived extracellular vesicles

Nguyen VVT, Ye S, Gkouzioti V, van Wolferen ME, Yengej FY, Melkert D, Siti S, de Jong B, Besseling PJ, Spee B, van der Laan LJW, Horland R, Verhaar MC, van Balkom BWM

2022, Cells, Vol. 11, A Human Stem Cell-Derived Brain-Liver Chip for Assessing Blood-Brain-Barrier Permeation of Pharmaceutical Drugs

Koenig L, Ramme AP, Faust D, Mayer M, Fl?tke T, Gerhartl A, Brachner A, Neuhaus W, Appelt-Menzel A, Metzger M, Marx U, Dehne EM

2022, Pharmaceutics, Vol. 14, Proof-of-Concept Organ-on-Chip Study: Topical Cinnamaldehyde Exposure of Reconstructed Human Skin with Integrated Neopapillae Cultured under Dynamic Flow
Vahav I, Thon M, van den Broek LJ, Spiekstra SW, Ata? B, Lindner G, Schimek K, Marx U, Gibbs S

2022, ALTEX, A microfluidic thyroid-liver platform to assess chemical safety in humans
Kühnlenz J, Karwelat D, Steger-Hartmann T, Raschke M, Bauer S, Vural ?, Marx U, Tinwell H, Bars R

2022, Frontiers in Toxicology, A Multi-Organ-on-Chip Approach to Investigate How Oral Exposure to Metals Can Cause Systemic Toxicity Leading to Langerhans Cell Activation in Skin
Koning JJ, Rodrigues Neves CT, Schimek K, Thon M, Spiekstra SW, Waaijman T, de Gruijl TD, Gibbs S

2021, Drug Testing and Analysis, Early view, Organ-on-a-chip: Determine feasibility of a human liver microphysiological model to assess long-term steroid metabolites in sports drug testing
G?rgens C, Ramme AP, Guddat S, Schrader Y, Winter A, Dehne EM, Horland R, Thevis M

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Roth A, MPS-WS Berlin 2019

2021, Frontiers in Medicine, Vol. 8, An Individual Patient's "Body" on Chips – How Organismoid Theory Can Translate Into Your Personal Precision Therapy Approach
Marx U, Accastelli E, David R, Erfurth H, Koenig L, Lauster R, Ramme AP, Reinke P, Volk HD, Winter A, Dehne EM

2021, Stem Cell Research, Vol. 53, Generation of two additional integration-free iPSC lines from related human donors
Ramme AP, Faust D, Koenig L, Nguyen N, Marx U
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2021, Journal of Applied Toxicology, Early view, Demonstration of the first‐pass metabolism in the skin of the hair dye, 4‐amino‐2‐hydroxytoluene, using the Chip2 skin–liver microphysiological model
Tao TP, Brandmair K, Gerlach S, Przibilla J, Géniès C, Jacques‐Jamin C, Schepky A, Marx U, J. Hewitt N, Maschmeyer I, Kühnl J

2021, Toxicology, Vol. 448, Characterization of application scenario-dependent pharmacokinetics and pharmacodynamic properties of permethrin and hyperforin in a dynamic skin and liver multi-organ-chip model
Kühnl J, Tao TP, Brandmair K, Gerlach S, Rings T, Müller-Vieira U, Przibilla J, Genies C, Jaques-Jamin C, Schepky A, Marx U, J. Hewitt N, Maschmeyer I

2020, TissUse White Paper, Multi-Organ Microphysiological Systems are Poised for Expansive Integration
 

2020, Scientific reports. Vol. 10, Repeated dose multi-drug testing using a microfluidic chip-based coculture of human liver and kidney proximal tubules equivalents
Lin N, Zhou X, Geng X, Drewell C, Hübner J, Li Z, Zhang Y, Xue M, Marx U, Li B

2020, In Vitro Cellular & Developmental Biology – Animal, The microfollicle: a model of the human hair follicle for in vitro studies
Ata? B, Kiss FM, Lam T, Fauler B, Edler C, Hu P, Tao TP, J?dicke M, Rütschle I, Azar RP, Youngquist S, Mielke T, Marx U, Lauster R, Lindner G, DiColandrea T

2020, International Journal of Pharmaceutics, Vol. 589, Toxicity of topically applied drugs beyond skin irritation: Static skin model vs. Two organs-on-a-chip
Tavares RSN, Tao TP, Maschmeyer I, Maria-Engler SS, Sch?fer-Korting M, Winter A, Zoschke C, Lauster R, Marx U, Gaspar LR

2020, Advanced Science, Metal‐Specific Biomaterial Accumulation in Human Peri‐Implant Bone and Bone Marrow
Schoon J, Hesse B, Rakow A, Ort MJ, Lagrange A, Jacobi D, Winter A, Huesker K, Reinke S, Cotte M,Tucoulou R, Marx U, Perka C, Duda GN, Geissler S

2020, Human Reproduction, Vol. 35, A multi-organ-chip co-culture of liver and testis equivalents: a first step toward a systemic male reprotoxicity model
Baert Y, Ruetschle I, Cools W, Oehme A, Lorenz A, Marx U, Goossens E, Maschmeyer I

2020, Scientific Reports, Human multi-organ chip co-culture of bronchial lung culture and liver spheroids for substance exposure studies
Schimek K, Frentzel S, Luettich K, Bovard D, Rütschle I, Boden L, Rambo F, Erfurth H, Dehne EM, Winter A, Marx U, Hoeng J

2020, Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine, Vol. 14, Reconstructed human skin shows epidermal invagination towards integrated neopapillae indicating early hair follicle formation in vitro
Vahav I, van den Broek LJ, Thon M, Monsuur HN, Spiekstra SW, Atac B, Scheper RJ, Lauster R, Lindner G, Marx U, Gibbs S

2020, ALTEX, Preprint, Biology-inspired Microphysiological systems to advance patient benefit and animal welfare in drug development
Marx U, Akabane T, Andersson T, Baker E, Beilmann M, Beken S, Brendler-Schwaab S, Cirit M, David R, Dehne EM, Durieux I, Ewart L, Fitzpatrick S, Frey O, Fuchs F, Griffith L, Hamilton G, Hartung T, Hoeng J, Hogberg H, Hughes D, Ingber D, Iskandar A, Kanamori T, Kojima H, Kuehnl J, Leist M, Li B, Loskill P, Mendrick D, Neumann T, Pallocca G, Rusyn I, Smirnova L, Steger-Hartmann T, Tagle D, Tonevitsky A, Tsyb S, Trapecar M, van de Water B, van den Eijnden-van Raaij J, Vulto P, Watanabe K, Wolf A, Zhou X, Roth A

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Dehne EM, Marx U

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Dehne EM, Erfurth H, Muhsmann AK, Marx U

2020, Elsevier, 429-439, Human body-on-a-chip systems in: Organ-on-a-Chip: Engineered Microenvironments for Safety and Efficacy Testing
Dehne EM, Marx U

2019, Stem Cell Research, Vol. 41, Generation of four integration-free iPSC lines from related human donors
Ramme AP, Faust D, Koenig L, Marx U
Cell line repository/bank: Human Pluripotent Stem Cell Registry (hPSCreg)

2019, Current Opinion in Toxicology, Vol. 17, Microphysiological systems in the evaluation of hematotoxicities during drug development
Dehne EM, Winter A, Marx U

2019, Future Science OA, Vol. 5, No. 8, Autologous induced pluripotent stem cell-derived four-organ-chip
Ramme AP, Koenig L, Hasenberg T, Schwenk C, Magauer C, Faust D, Lorenz AK, Krebs AC, Drewell C, Schirrmann K, Vladetic A, Lin GC, Pabinger S, Neuhaus W, Bois F, Lauster R, Marx U, Dehne EM

2019, Elsevier, 279-284, Biologically-Inspired Microphysiological Systems in: The History of Alternative Test Methods in Toxicology
Dehne EM, Hickman J & Shuler M

2018, ALTEX, Optimizing drug discovery by Investigative Toxicology: Current and future trends
Beilmann M, Boonen H, Czich A, Dear G, Hewitt P, Mow T, Newham P, Oinonen T, Pognan F, Roth A, Valentin JP, Van Goethem F, Weaver RJ, Birk B, Boyer S, Caloni F, Chen AE, Corvi R, Cronin MTD, Daneshian M, Ewart LC, Fitzgerald RE, Hamilton GA, Hartung T,Kangas JD, Kramer NI, Leist M, Marx U, Polak S, Rovida C, Testai E, Van der Water B, Vulto P, Steger-Hartmann T

2018, Nature Scientific Reports, Simultaneous evaluation of anti-EGFR-induced tumour and adverse skin effects in a microfluidic human 3D co-culture model
Hübner J, Raschke M, Rütschle I, Gr??le S, Hasenberg T, Schirrmann K, Lorenz A, Schnurre S, Lauster R, Maschmeyer I, Steger-Hartmann T, Marx U

2018, Bioengineering 2018, Bioengineering of a Full-Thickness Skin Equivalent in a 96-Well Insert Format for Substance Permeation Studies and Organ-on-a-Chip Applications
Schimek K, Hsu HH, Boehme M, Kornet JJ, Marx U, Lauster R, P?rtner R, Lindner G

2018, J Vis Exp., A Method for Determination and Simulation of Permeability and Diffusion in a 3D Tissue Model in a Membrane Insert System for Multi-well Plates
Hsu HH, Kracht JK, Harder LE, Rudnik K, Lindner G, Schimek K, Marx U, P?rtner R

2018, Stem Cell Res Ther., The role of fibrinolysis inhibition in engineered vascular networks derived from endothelial cells and adipose-derived stem cells
Mühleder S, Pill K, Schaupper M, Labuda K, Priglinger E, Hofbauer P, Charwat V, Marx U, Redl H, Holnthoner W