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Nemtabrutinib

MCE 國(guó)際站：Nemtabrutinib

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號(hào)：HY-112215

CAS：2095393-15-8

Synonyms：ARQ-531; MK-1026

純度：98.64%

存儲(chǔ)條件：Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 2 years -20°C 1 year

運(yùn)輸條件：美國(guó)大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產(chǎn)品活性：ARQ 531 (MK-1026) 是 BTK 可逆的、非共價(jià)的、具有口服活性的抑制劑，其對(duì) WT-BTK 和 C481S-BTK 的 IC50 值分別為 0.85 nM 和 0.39 nM。

生物活性：ARQ 531 (MK-1026) 是 Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 的可逆非共價(jià)口服活性抑制劑，IC₅₀s WT-BTK 和 C481S-BTK 分別為 0.85 nM 和 0.39 nM。

體外：ARQ 531 在 TMD8 細(xì)胞系中表現(xiàn)出強(qiáng)效靶標(biāo)抑制作用。生化測(cè)定中，WT-BTK 和 C481S-BTK 的 IC50 值分別為 0.85 nM 和 0.39 nM。此外，ARQ 531 還表現(xiàn)出對(duì) TEK 激酶的強(qiáng)效抑制作用，IC50 分別為 5.23 nM（BMX）、5.80 nM（TEC）、36.4 nM（TXK）。 ARQ 531 對(duì) SRC 激酶的 IC50 為 3.86 nM (LCK)、4.22 nM (YES)、9.71 nM (BLK)、18.3 nM (HCK)、18.8 nM (LYNa)、25.9 nM (FGR)、32.2 nM (FYN)、48.0 nM (FRK)，對(duì) TRK 激酶的 IC50 為 11.7 nM (TrkB)、13.1 nM (TrkA)、19.1 nM (TrkC)。ARQ 531 抑制多種細(xì)胞系的增殖 (TMD8：GI50=0.13 μM，REC1：GI50=0.18 nM)，并在依賴 BCR、Src 家族激酶和 PI3K/AKT 通路的細(xì)胞系中表現(xiàn)出效力。 MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

體內(nèi)：ARQ 531 在 TMD-8 腫瘤異種移植模型中有效。ARQ 531 在治療 14 天后可使腫瘤消退。ARQ 531 在膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型中也有效。ARQ 531 在小鼠模型中表現(xiàn)出對(duì)關(guān)節(jié)炎的強(qiáng)效作用。在 BTK 驅(qū)動(dòng)的 TMD8 異種移植小鼠模型中，ARQ 531 表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性和持久的反應(yīng)。ARQ 531 在小鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎 (CIA) 模型中表現(xiàn)出體內(nèi)功效[1]。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：使用六周齡雌性 CB-17 SCID 小鼠（1-2 周）。將小鼠飼養(yǎng)在無(wú)菌微隔離籠中，每籠五只，隨意進(jìn)食和飲水。雌性 SCID 小鼠的右上腹區(qū)域皮下植入 8x106 TMD8 細(xì)胞，細(xì)胞置于 0.2 mL HBSS 中，含有 50% 標(biāo)準(zhǔn)濃度 BD 基質(zhì)膠。在第 14 天（注射腫瘤細(xì)胞后）監(jiān)測(cè)小鼠，當(dāng)其大小達(dá)到約 400 mg 時(shí)進(jìn)行分期。在分期當(dāng)天開(kāi)始每日口服 ARQ 531 100 mg/kg 或載體。每周測(cè)量腫瘤尺寸和體重三次。在小鼠 TMD8 異種移植模型中研究體內(nèi)靶標(biāo)和通路抑制。使用密度測(cè)定分析確定相對(duì)于載體對(duì)照的抑制百分比，并使用肌動(dòng)蛋白帶的強(qiáng)度作為負(fù)載對(duì)照，載體組的百分比指定為 100%。 DBA1/J 小鼠用膠原蛋白免疫以產(chǎn)生關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)炎發(fā)作后，小鼠被隨機(jī)分為治療組。治療以口服 25、50 和 75 mg/kg ARQ 531 開(kāi)始，并持續(xù)每天給藥直至關(guān)節(jié)炎發(fā)作的第 14 天。在研究關(guān)節(jié)炎發(fā)作的第 1-15 天對(duì)每只爪子進(jìn)行臨床評(píng)分[1]。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：使用野生型或 C481S 突變體的全長(zhǎng) BTK 構(gòu)建體進(jìn)行生化抑制試驗(yàn)。對(duì) 236 種激酶進(jìn)行分析，確定了 45 種激酶在 200 nM 濃度的 ARQ 531 下抑制率 >50%。隨后，在生理 1 mM ATP 濃度下確定這種 ATP 競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑對(duì)此類激酶的效力，將細(xì)胞用 SUDHL-4 中濃度增加的抑制劑處理 2 小時(shí)，然后用抗 IgM 或生長(zhǎng)因子刺激，裂解細(xì)胞進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡分析[1]。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

熱銷產(chǎn)品：A 77-01  | DOPE  | Gemcitabine (hydrochloride)  | TGN-020  | QCA570  | Vericiguat  | Suramin (sodium salt)  | Leukotriene B4  | GSK-3685032  | RGX-104

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參考文獻(xiàn)：

[1]. S Eathiraj, et al. Targeting PCI-32765-Resistant BTK-C481S Mutation with ARQ 531, a Reversible Non-Covalent Inhibitor of BTK. Clinical Lymphoma Myeloma & Leukemia, 2016, 16: S47-S48.