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鞘氨醇-1-磷酸（S1P）是近年來發(fā)現的具有重要生理功能的生物活性脂類，是來源于鞘脂代謝途徑的多效性信號分子，廣泛存在于血液、淋巴液、紅細胞、中性粒細胞、血小板細胞，在形成S1P的同時，可經S1P磷酸化酶作用脫去磷酸基生成鞘胺醇，也可經S1P裂解酶（S1PL）不可逆地分解為磷脂酰乙醇胺和棕櫚醛，從而保證了人體生理環(huán)境中S1P的動態(tài)平衡。
S1P生物學效應的多樣性主要取決于偶聯蛋白受體的亞型及細胞組織中G蛋白受體的特異性表達。目前共發(fā)現S1P受體（S1PR）1～5這五種亞型，S1P1、S1P2和S1P3普遍表達于體內的各種組織。
在胚胎發(fā)育階段，S1P1在血管系統(tǒng)高度表達，對脈管系統(tǒng)的正常發(fā)育尤為重要；而在成人組織中，S1P1表達于多種組織器官，包括腦、肺、肝、心和脾，并且是淋巴細胞表面的重要受體，介導淋巴細胞的歸巢。S1P1主要通過結合Gi和G12/13蛋白發(fā)揮多種生物學效應，如血管屏障保護作用、介導淋巴細胞的歸巢作用等。
肝細胞癌（HCC）是具有侵略性的癌癥之一。具有高度血管化特點，血管豐富，預后性差，肝癌細胞容易轉移到與其相鄰的器官。血管生成是肝細胞癌發(fā)生、生長、轉移的一個基本過程，抗血管生成療法對HCC展現出了強大的抗癌能力。
桂林醫(yī)科大學附屬醫(yī)院病理科的研究團隊發(fā)現S1PR1在HCC組織血管中選擇性的高度表達。HCC細胞培養(yǎng)基中促血管因子（S1P,IL-6,VEGFA）通過STAT3在Y705的磷酸化，誘導ECs中的S1PR1上調。S1PR1通過CerS3下調，降低神經酰胺水平促進血管生成，因此抑制S1PR1是作為HCC抗腫瘤治療很有前景的方法。
在神經酰胺補救途徑中，SPH通過神經酰胺合成酶（CerS1-6）轉化為神經酰胺。根據Mehra VC, Jackson E, Zhang XM等人的研究報告C2-神經酰胺（人工合成的神經酰胺）可抑制HUVECs中管狀形成，并抑制AKT/ERK信號，以阻止血管生成。雖內源性神經酰胺對哺乳動物血管生成作用尚未明確，但本文作者研究發(fā)現S1PR1在HCC血管ECs中上調促進了HCCD的血管生成和肝癌的發(fā)展進程。S1PR1促進的血管生成與CerS3以來的神經酰胺水平下降相關。同時，S1PR1的水平在高濃度Lenvatinib處理下下降，S1PR1敲除介導的血管生成抑制作用在接觸Lenvatinib 后增強。因此S1PR1促進血管生成的新機制可能為HCC的抗血管生成治療提供新策略。
該團隊首先評估了S1PR1在HCC中的表達，根據與CD31的共同定位，發(fā)現它主要在HCC血管ECs中過量表達。第二，在體外和體內實驗中，S1PR1的低表達和高表達表現出相反效果，而且敲除S1PR1的表達后，HCC腫瘤小鼠血管的密度降低。第三，通過機理研究發(fā)現S1PR1 調節(jié)血管 ECs中神經酰胺代謝的重新編程影響HCC血管生成和進展。第四，使用 Lenvatinib或W146靶向S1PR1顯示出優(yōu)異的抗血管生成作用，可考慮用于治療HCC。重要的是研究顯示，結合Lenvatinib和 HAECs的S1PR1敲除將是抗HCC血管生成的更有效方法。綜上所述，該團隊的研究結果確定S1PR1是治療HCC的一個有前途的研究方向。
本研究中使用?；?827245貨號基質膠，進行了ECs成管實驗與裸鼠皮下成瘤實驗。
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doi.org/10.1038/s41419-022-05210-z
1.Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71:209–49.
2.Lin J, Cao S, Wang Y, Hu Y, Liu H, Li J, et al. Long non-coding RNA UBE2CP3 enhances HCC cell secretion of VEGFA and promotes angiogenesis by activating ERK1/2/HIF-1alpha/VEGFA signalling in hepatocellular carcinoma. J Exp Clin Cancer Res. 2018;37:113.
3.http://www.helioeast。。ｃｏｍ/newsinfo.asp?type=2&id=16597
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