藥物篩選在PROTAC中的應用_MedChemExpress(MCE 中國)

作為世界前沿的科研化學品和生物活性化合物供應商，MCE 設有專業(yè)的實驗中心和嚴格的質控驗證體系，提供 HNMR、LC/MS、HPLC、手性分析、元素分析、SDS-PAGE、SEC-HPLC、活性檢測等各項質檢報告。MCE 深得全球數(shù)十萬科學家信賴，文獻引用高達 50,000+，產(chǎn)品種類豐富，涵蓋 80,000 多種特異性抑制劑，11,000+ 重組蛋白、3,000+ 染料、數(shù)百款試劑盒、抗體等，擁有為全球科研客戶及新藥研發(fā)群體提供一站式藥物發(fā)現(xiàn)的平臺，且不斷升級更新。

同時，MCE 多年的發(fā)展歷程和豐富的行業(yè)經(jīng)驗，吸引了眾多資深的化學家和生物學家的加入，從產(chǎn)品的 HNMR 數(shù)據(jù)解析到生物活性數(shù)據(jù)，從客戶的詢價到產(chǎn)品的售后服務，MCE 擁有著完善的管理體系，服務更加高效、準確，得到了全球客戶的一致認可和好評。

我們始終將創(chuàng)新作為核心驅動力，積極探尋前沿科技在藥物研發(fā)中的應用，加速賦能全球超 13,000家合作伙伴實現(xiàn)從臨床前到商業(yè)化生產(chǎn)的全過程。MCE 愿積極承擔更多的責任和使命，深層次開展多領域合作，努力在藥物研發(fā)等領域取得重大的成果，為生物醫(yī)藥的研發(fā)創(chuàng)新做出更多貢獻！

華東師范大學作為國家A 類建設高校，在人工智能、計算化學以及藥物設計等多個學科領域擁有深厚的學術底蘊和強大的科研實力。此次攜手打造“AI 藥物探索聯(lián)合實驗室”，將整合雙方優(yōu)勢資源，聚焦藥物空間探索應用場景，運用先進人工智能算法與大數(shù)據(jù)分析技術，著力解決新藥研發(fā)中的關鍵性技術瓶頸，為生物醫(yī)藥研發(fā)和科研成果轉化進程按下“快進鍵”。

傳統(tǒng)小分子藥物開發(fā)具有周期長，投入高，成功率低……隨著大數(shù)據(jù)技術的不斷進步，AI（人工智能）相關技術將在藥物設計中扮演更加重要的角色。AI 不僅可以提高藥物發(fā)現(xiàn)的速度，還能夠根據(jù)復雜的生物數(shù)據(jù)和化學信息進行智能分析，從而實現(xiàn)更為精準的藥物開發(fā)。

MCE 一站式藥篩平臺聚焦于藥物發(fā)現(xiàn)早期，積極擁抱 AI 帶來的巨大機遇和挑戰(zhàn)，將 AI 技術應用到藥物篩選、化合物庫設計等各個業(yè)務模塊，開發(fā)了多種 AI 算法助力藥物篩選服務。MCE 還通過 AI 算法生成 MegaUni 1,000 萬虛擬類藥多樣庫及 Mini 化合物庫的構建，幫助客戶更高效地獲得符合自己需求的化合物。

圖 1. MCE 一站式藥篩平臺簡介。

借勢咱們就來聊聊計算機輔助藥物設計 (CADD)，當計算機遇到 PROTAC……是否能在一定程度上縮短 PROTAC 藥物開發(fā)的周期，提高成功率呢？本期看點：虛擬篩選、分子對接及分子動力學模擬技術在 PROTAC 開發(fā)中的應用！

圖 2. 基于虛擬篩選和 SPR 的 G3BP1 蛋白配體篩選及 PROTAC 設計^[1]。

Section.02

分子對接

在 PROTAC 設計中的應用

在 PROTAC 設計中，Linker 與靶蛋白配體的附著位點從根本上影響 PROTAC 降解活性和選擇性，當配體與靶蛋白的共晶結構可用時，從這些高分辨率共晶結構中識別出配體的溶劑暴露位置可以確定為 Linker 附著位點。因此，可以通過分子對接或分子動力學模擬技術分析配體與靶蛋白結合關系來確定合適的 Linker 附著點。

Yalin Tu 等科學家在基于 EZH2 抑制劑 EPZ-6438 設計 EZH2 PROTAC 時，通過分子對接分析 EPZ-6438 的嗎啉環(huán)處于溶劑暴露區(qū)，可以作為 Linker 附著位點^[2]，所以在后續(xù)設計中，用 PEG Linker  替換嗎啉環(huán)，進行后續(xù) PROTAC 設計，并獲得兩種有效的EZH2 PROTAC 分子，YM281 和 YM181。

圖 3. EPZ6438 與 EZH2 活性口袋對接圖^[2]。

圖 4. LightDock PROTAC 對接流程^[3]。

Section.03

分子動力學模擬

在 PROTAC 設計中的應用

PROTACs 的核心要素之一，便是要擁有細胞膜通透性，確保它們能夠順利抵達目標蛋白所在之處。然而，這一要求在 PROTAC 的設計過程中構成了不小的挑戰(zhàn)。分子動力學模擬這一強大的計算機模擬技術，能夠深入探索分子的動態(tài)行為。通過 MD 模擬，可以精確分析 PROTAC 分子在細胞滲透方面的潛力，從而在 PROTAC 分子的初步設計階段就賦予其顯著的優(yōu)勢。

Vasanthanathan Poongavanam 等人就使用了核磁共振光譜和分子動力學模擬，深入了解三種具有相似結構的靈活小分子 cereblon PROTACs，分析其在細胞滲透性方面表現(xiàn)出差異的原因^[5]。研究表明，在非極性環(huán)境中，PROTACs更傾向于形成低溶劑可接觸的折疊構象，這一特性與它們的高細胞滲透性密切相關。鏈接子的化學性質和靈活性對于 PROTACs 聚集由分子內氫鍵、π-π 相互作用和范德華相互作用穩(wěn)定的折疊構象是至關重要的。

通過此研究，研究人員得出結論，分子動力學模擬可用于在 cereblon PROTACs 的設計中前瞻性地評估細胞滲透性的排名。

圖 5. 對三種 PROTAC 的分子動力學模擬^[4]。

目前研究人員已經(jīng)開發(fā)了幾種 MD 方法來模擬三元結構，深入理解 PROTAC 的機制，從而促進新型 PROTAC 的合理設計。