大熱靶點IL-17A：自身免疫疾病的“幕后推手”

IL-17簡介

IL-17是一種細胞因子，屬于白細胞介素家族。IL-17家族包含IL17A，IL-17B，IL-17C，IL-17D，IL-17E和IL-17F。IL-17E也稱為IL-25。IL-17家族的所有成員都具有相似的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，研究最多的IL-17家族成員是IL-17A和IL-17F，IL-17F和IL-17A的相似性最高（55%），而且經(jīng)常和IL-17A共表達，在體內(nèi)，IL-17家族成員通過二硫鍵形成同源二聚體或者異源二聚體（IL-17A和IL-17F）而發(fā)揮作用，分子質(zhì)量大概在17-21kDa，相應(yīng)的，不同的IL-17分子，對應(yīng)的受體結(jié)構(gòu)也是分別不同的，IL-17受體家族成員以異二聚體的形式組成不同的IL-17跨膜受體，通過配體-受體的特應(yīng)性結(jié)合，觸發(fā)細胞內(nèi)的IL-17信號通路。

IL-17細胞因子家族形成的二聚體以及對應(yīng)的受體結(jié)構(gòu)示意圖

IL-17的產(chǎn)生

IL-17最初是從T細胞雜交瘤中分離出來的，其基因編碼的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。它主要由Th17細胞（一種輔助性T細胞亞群）分泌，γδT細胞、中性粒細胞等細胞在某些情況下也可以產(chǎn)生IL-17。

IL-17的功能

IL-17的功能是復(fù)雜的，它既可以發(fā)揮免疫防御和組織修復(fù)的有益作用，也可能在某些情況下參與自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展。

1. 促進炎癥反應(yīng)

誘導(dǎo)炎癥細胞因子分泌：IL-17可以誘導(dǎo)多種細胞（如成纖維細胞、上皮細胞和內(nèi)皮細胞）分泌炎癥細胞因子，如IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等。這些細胞因子能夠進一步招募和激活免疫細胞，放大炎癥反應(yīng)。

促進炎癥細胞趨化：IL-17能夠誘導(dǎo)細胞分泌趨化因子，如CXCL1、CXCL2、CXCL8等，這些趨化因子可以吸引中性粒細胞、單核細胞等炎癥細胞向炎癥部位聚集。

2. 參與免疫防御

抗細菌感染：IL-17在防御胞外菌感染方面發(fā)揮重要作用。它可以促進中性粒細胞的募集和活化，增強中性粒細胞的吞噬和殺菌能力。例如，在金黃色葡萄球菌感染時，IL-17通過誘導(dǎo)中性粒細胞的聚集和激活，幫助清除細菌。此外，IL-17還可以誘導(dǎo)細胞分泌抗菌肽，如β-防御素等，直接殺傷細菌。

抗真菌感染：對于真菌感染，IL-17同樣具有重要的防御作用。在念珠菌感染過程中，IL-17能夠誘導(dǎo)角質(zhì)形成細胞和免疫細胞分泌抗真菌因子，如抗菌肽和炎癥細胞因子，增強機體對真菌的清除能力。同時，IL-17還可以促進中性粒細胞和巨噬細胞的活化，提高它們對真菌的吞噬和殺傷作用。

對真菌和細菌的保護性免疫

3. 促進組織修復(fù)

誘導(dǎo)細胞增殖和分化：IL-17可以刺激成纖維細胞和上皮細胞的增殖和分化。在組織損傷后，IL-17通過促進這些細胞的增殖和修復(fù)功能，幫助組織恢復(fù)完整性。

促進細胞外基質(zhì)合成：IL-17能夠誘導(dǎo)細胞合成和分泌細胞外基質(zhì)成分，如膠原蛋白、纖維連接蛋白等。這些基質(zhì)成分對于維持組織的結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要。

4. 調(diào)節(jié)免疫細胞功能

促進T細胞增殖和分化：IL-17可以調(diào)節(jié)T細胞的增殖和分化。一方面，它可以促進Th17細胞的分化和擴增，增強Th17細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)；另一方面，IL-17也可以影響其他T細胞亞群的發(fā)育和功能，如調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）。

調(diào)節(jié)B細胞功能：IL-17對B細胞的功能也有一定的調(diào)節(jié)作用。它可以促進B細胞的增殖、分化和抗體分泌。在某些感染過程中，IL-17誘導(dǎo)B細胞產(chǎn)生特異性抗體，增強體液免疫反應(yīng)。此外，IL-17還可以影響B(tài)細胞的亞群分布和功能狀態(tài)，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的整體功能。

在特定自身免疫疾病中的作用

銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎：IL-17在銀屑病皮膚病變的真皮中顯著上調(diào)，且與疾病嚴重程度相關(guān)。IL-17Ra或其啟動子中的SNP已被確定為銀屑病和強直性脊柱炎的風(fēng)險因素。靶向IL-17A、IL-17F或IL-17RA的單克隆抗體（如secukinumab、ixekizumab、brodalumab）已被證明對中重度銀屑病及其關(guān)節(jié)炎有效。

強直性脊柱炎：IL-17在強直性脊柱炎的病理機制中起關(guān)鍵作用，靶向IL-17的治療也顯示出良好的療效。

多發(fā)性硬化癥（MS）：在MS的動物模型（EAE）中，IL-17被認為是關(guān)鍵致病細胞因子之一。阻斷IL-17通路可以抑制TH17細胞的誘導(dǎo)或再激活，從而減輕疾病復(fù)發(fā)。

炎癥性腸病（IBD）：活動性潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病患者的血清和炎癥粘膜中IL-17的表達顯著增加。然而，靶向IL-17的治療在IBD中效果有限，甚至可能加重腸道炎癥，這提示IL-17在腸道炎癥中具有復(fù)雜的雙重作用。

其他疾病：IL-17在I型糖尿病、實驗性自身免疫性葡萄膜炎等疾病中也顯示出致病作用。

感染誘導(dǎo)的免疫病理或自身免疫性疾病

已上市的IL-17靶向藥物

截至2025年，全球已有7款靶向IL-17/IL-17R的大分子生物藥獲批上市，包括6個IL-17單抗和1個IL-17RA單抗。這些藥物主要用于治療銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎等自身免疫性疾病，具體如下：

IL17A研究相關(guān)檢測

1、IL17A/IL17RA阻斷劑，生化水平篩選

使用時間分辨熒光能量共振轉(zhuǎn)移技術(shù)（TR-FRET），熒光供體標記抗體識別IL17A，熒光受體標記抗體識別IL17RA，兩個蛋白結(jié)合后，340nm光源激發(fā)供體產(chǎn)生能量共振轉(zhuǎn)移（FRET），可在發(fā)射波長665nm檢測到信號強度，當加入二者阻斷劑時，信號下降，可檢測出藥物IC50。TR-FRET技術(shù)因其操作簡單，快速2小時，免洗，在藥物篩選工作中，常用此技術(shù)作為高通量篩選的主要方法。

abs560021 Human IL17A/IL17RA Binding Kit

2、CBA檢測

CBA技術(shù)將特定的抗體偶聯(lián)到特定的具有不同熒光強度的微球表面，制備成為待測因子的捕獲微球（Capture Antibody）。將捕獲微球與待測樣本（血清、血漿或者細胞培養(yǎng)液）進行孵育，此時待測的細胞因子被特定的微球捕獲。生物素標記的檢測抗體，形成抗體包被微球-細胞因子-檢測抗體的免疫復(fù)合物，加入藻紅蛋白標記的鏈霉親和素與生物素結(jié)合，通過流式細胞儀檢測，獲得待測物的熒光強度，熒光強度與樣本中因子的含量成正比，最后結(jié)合細胞因子標準品的標準曲線，從而實現(xiàn)對同一份樣本中多個因子的定量檢測，輔助判斷機體的免疫功能狀態(tài)。

相關(guān)推薦：

EAE模型構(gòu)建

 參考文獻：

Mills KHG. IL-17 and IL-17-producing cells in protection versus pathology. Nat Rev Immunol. 2023 Jan;23(1):38-54. doi: 10.1038/s41577-022-00746-9. Epub 2022 Jul 5. PMID: 35790881; PMCID: PMC9255545.

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