血腦屏障（BBB）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，由腦內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）構(gòu)成，通過緊密連接和運(yùn)輸?shù)鞍椎葯C(jī)制嚴(yán)格調(diào)控物質(zhì)的通過，維持大腦的穩(wěn)態(tài)。隨著年齡增長(zhǎng)，BBB功能會(huì)逐漸下降，而在阿爾茨海默?。ˋD）、肌側(cè)索硬化癥（ALS）和額顳葉變性（FTD）等神經(jīng)退行性疾病中，BBB功能障礙更為顯著。

這些疾病中，BBB的變化可能早于經(jīng)典的病理標(biāo)志，提示BBB破壞可能參與了疾病的發(fā)病過程。此外，RNA結(jié)合蛋白TDP-43在這些疾病中也表現(xiàn)出異常，尤其是在ALS和FTD中，TDP-43在神經(jīng)元核中的表達(dá)減少，而在AD中也有類似的TDP-43聚集現(xiàn)象。

研究目的

Nature Neuroscience | Volume 28 | May 2025 | 973–984研究旨在探討內(nèi)皮細(xì)胞中TDP-43的缺失如何影響B(tài)BB功能，并分析其在神經(jīng)退行性疾病中的作用機(jī)制。研究假設(shè)TDP-43在內(nèi)皮細(xì)胞中的缺失是導(dǎo)致BBB破壞的重要因素之一。

血腦屏障的破壞如何導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾?。?/p>

血腦屏障（BBB）的破壞是神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ?、肌側(cè)索硬化等）的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)，其具體致病機(jī)制可通過以下分子與細(xì)胞層面的異常變化展開：

一、BBB 結(jié)構(gòu)與功能異常的直接影響

1. 屏障通透性增加與有害物質(zhì)入侵

2. 正常 BBB 通過內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接、基底膜等結(jié)構(gòu)限制血液中有害物質(zhì)（如炎癥因子、免疫細(xì)胞、淀粉樣蛋白等）進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)。當(dāng) BBB 破壞時(shí)，血液中的炎癥因子（如 TNF-α、IL-6）、外周免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞）可異常滲入腦內(nèi)，直接損傷神經(jīng)元或引發(fā)神經(jīng)炎癥。此外，血液中的毒性蛋白（如 Aβ 淀粉樣蛋白）可通過滲漏的 BBB 在腦內(nèi)沉積，促進(jìn)神經(jīng)退行性病變。

3. 腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡

4. BBB 破壞會(huì)干擾腦內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸（如葡萄糖、氨基酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取及代謝廢物的清除）。例如，BBB 功能失調(diào)可導(dǎo)致腦內(nèi) Aβ 清除減少，促進(jìn)其沉積形成斑塊，這在阿爾茨海默病中尤為關(guān)鍵。

二、核心信號(hào)通路失調(diào)的致病機(jī)制

1. Wnt/β-catenin 信號(hào)抑制與 BBB 完整性喪失

• 正常作用

• Wnt/β-catenin 信號(hào)通路通過調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接蛋白（如 claudin-5、occludin）的表達(dá)，維持 BBB 的結(jié)構(gòu)完整性。

• 病理變化

• 在神經(jīng)退行性疾病中，內(nèi)皮細(xì)胞核 TDP-43 缺失可直接抑制 β-catenin 的核定位及其下游基因（如 TCF/LEF1、ABCG2）的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致緊密連接蛋白表達(dá)減少，BBB 通透性增加。此外，β-catenin 信號(hào)下降還會(huì)削弱內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血管生成和修復(fù)的調(diào)控能力。

1. TNF/NF-κB 信號(hào)激活與神經(jīng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)

• 正常作用

• 低水平 NF-κB 信號(hào)參與 BBB 的基礎(chǔ)維護(hù)，但過度激活會(huì)引發(fā)炎癥反應(yīng)。

• 病理變化

• TDP-43 缺失可解除對(duì) NF-κB 的抑制，使其核轉(zhuǎn)位增加，驅(qū)動(dòng) TNF-α、IL-1β 等促炎因子的轉(zhuǎn)錄。這些因子會(huì)進(jìn)一步損傷內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接，并招募外周免疫細(xì)胞浸潤(rùn)腦實(shí)質(zhì)，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元凋亡。例如，在肌側(cè)索硬化（ALS）中，NF-κB 激活可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向促炎表型（DAM）轉(zhuǎn)化，加劇神經(jīng)毒性。

1. TDP-43 缺失的多重調(diào)控效應(yīng)

• RNA 加工異常

• TDP-43 作為 RNA 結(jié)合蛋白，缺失會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞中關(guān)鍵基因（如 SORT1、TFRC）的剪接異常，影響脂質(zhì)代謝、鐵離子轉(zhuǎn)運(yùn)等過程，間接破壞 BBB 功能。

• 機(jī)械信號(hào)響應(yīng)缺陷

• TDP-43 缺失可干擾內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血流剪切力的響應(yīng)（如 KLF2/KLF4 通路），導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)機(jī)械刺激的適應(yīng)性降低，加劇 BBB 滲漏。

三、細(xì)胞間交互作用紊亂的放大效應(yīng)

1. 內(nèi)皮細(xì)胞 - 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞通訊障礙

2. BBB 破壞后，內(nèi)皮細(xì)胞釋放的炎癥因子（如 TNF-α）可激活星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，使其轉(zhuǎn)化為促炎表型（如 A1 型星形膠質(zhì)細(xì)胞、DAM 小膠質(zhì)細(xì)胞）。這些活化的膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)進(jìn)一步釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)（如 NO、ROS），形成 “炎癥 - 屏障破壞” 的惡性循環(huán)。

3. 血管 - 神經(jīng)元偶聯(lián)功能受損

4. BBB 中的內(nèi)皮細(xì)胞與神經(jīng)元通過血管周圍神經(jīng)末梢形成功能偶聯(lián)，參與腦血流調(diào)節(jié)和代謝支持。BBB 破壞會(huì)干擾這一偶聯(lián)，導(dǎo)致局部腦血流減少、神經(jīng)元能量代謝障礙，加速神經(jīng)退行性變。

四、典型疾病中的特異性關(guān)聯(lián)

1. 阿爾茨海默?。ˋD）

• BBB 破壞先于 Aβ 斑塊和 tau 蛋白病理出現(xiàn)，促進(jìn) Aβ 從腦向血液的清除障礙，并允許外周免疫細(xì)胞進(jìn)入腦內(nèi)加劇炎癥。

• TDP-43 缺失通過抑制 β-catenin 信號(hào)，削弱 BBB 對(duì) Aβ 的清除能力，同時(shí)激活 NF-κB 促進(jìn) tau 蛋白磷酸化和神經(jīng)纖維纏結(jié)形成。

1. 肌側(cè)索硬化（ALS）與額顳葉癡呆（FTD）

2. TDP-43 核缺失在 ALS/FTD 中更為顯著，其通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EndoMT），破壞血管結(jié)構(gòu)，同時(shí)激活 NF-κB 驅(qū)動(dòng)神經(jīng)炎癥，加速運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡。

五、總結(jié)：BBB 破壞驅(qū)動(dòng)神經(jīng)退行性疾病的核心鏈條

TDP-43 缺失 → Wnt/β-catenin 信號(hào)抑制 + TNF/NF-κB 信號(hào)激活 → BBB 通透性增加 + 神經(jīng)炎癥 → 有害物質(zhì)入侵 + 神經(jīng)元損傷 → 神經(jīng)退行性疾病進(jìn)展

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