9分鐘搞定！連續(xù)流技術讓救命抗生素合成效率飆升

一、研究背景與目標

二、核心成果

1. 連續(xù)流合成的優(yōu)勢：流動反應器中快速混合、強化傳熱傳質，提升反應選擇性（如酯到醛的選擇性還原）；支持高溫高壓條件下的安全操作，適合高活性反應（如快速鋰化反應）。

2. 合成路線設計（Scheme 1-5）：

核心步驟：?；磻h(huán)丙胺取代→兩次區(qū)域選擇性芳香親核取代SNAr→酯水解→酸化。

關鍵優(yōu)化：

溶劑與堿的選擇：考慮FDA對殘留溶劑的限制（氯仿≤60 ppm，乙腈≤410 ppm），最終選用乙腈/N,N-二異丙基乙胺（DIEA），在180℃、175 psi條件下，1.5分鐘內生成98%的中間體6；

副產物處理：通過乙酰氯與DIEA在常溫下快速?；?，將副產物二甲胺轉化為無干擾的N,N-二甲基乙酰胺（DMA），確保連續(xù)反應不中斷；

規(guī)避沉淀問題：中間體2和3溶解度低（如3在DMSO中<0.016 M），通過保溫避免結晶堵塞反應器。

3. 反應條件優(yōu)化：一鍋法環(huán)化與SNAr反應：通過調整DBU（1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯）和的paiqin的用量（3.0 equiv DBU+3.0 equiv），在180℃下5分鐘內實現(xiàn)81%的目標產物2產率（表1）。

四、意義與價值

六、拓展

精準輸送反應物是確保反應順利進行與產品質量穩(wěn)定的基石。布瑞利斯的高壓恒流雙柱塞泵與高壓恒流防爆四氟泵在此發(fā)揮了關鍵作用。高壓恒流雙柱塞泵流量范圍寬廣，從 0.001mL/min 到 3000mL/min，高壓恒流防爆四氟泵也提供 0 - 20/100/200/500/1000ml 等多種規(guī)格選擇，無論實驗規(guī)模大小，還是工業(yè)化生產，都能滿足流量需求。并且，它們的流量準確度高，像高壓恒流防爆四氟泵在 5mL/min（水）的流量下，準確度可達 0.5% 。在環(huán)丙沙星鹽酸鹽合成時，泵具有一鍵沖洗功能，可減少長時間工作對泵內構件的影響；泵具有恒流和恒壓兩種功能，這兩種功能可隨意切換，進料可根據工藝需求調節(jié)實際進料流量，具有定時定量功能；泵腔體內不只有一個單向閥以保證泵流速平穩(wěn)流量穩(wěn)定；泵可通過連接天平實現(xiàn)流速與物料重量連鎖控制，進而從源頭上保障產品質量。