納米光譜與成像系統(tǒng)揭秘納米藥物載體實(shí)時(shí)調(diào)控機(jī)制，成果登Nature 子刊

引言

在納米藥物遞送系統(tǒng)研發(fā)中，脂質(zhì)囊泡的光控釋藥性能直接決定靶向治療效果。然而，傳統(tǒng)技術(shù)難以在生理液相環(huán)境中實(shí)現(xiàn)單顆粒、無(wú)標(biāo)記、高時(shí)空分辨率觀測(cè)，導(dǎo)致光控載體形變機(jī)制與藥物釋放協(xié)同過(guò)程長(zhǎng)期處于“黑箱”狀態(tài)。這一瓶頸嚴(yán)重阻礙了精準(zhǔn)藥物遞送系統(tǒng)的優(yōu)化進(jìn)程。

近日，納米藥物研究領(lǐng)域迎來(lái)一項(xiàng)重要突破，德國(guó)慕尼黑大學(xué)（LMU）物理系的 A. Tittl、T. Lohmüller、F. Keilmann 研究團(tuán)隊(duì)依托neaSCOPE納米光譜與成像系統(tǒng)的s-SNOM-Nano-FTIR 開(kāi)發(fā)的瞬態(tài)紅外納米成像技術(shù)，突破性的在水性環(huán)境中實(shí)現(xiàn)對(duì)單個(gè)脂質(zhì)囊泡（最小尺寸 176 nm）光異構(gòu)化動(dòng)態(tài)的無(wú)標(biāo)記、非破壞性觀測(cè)，其 20 nm 的超高空間分辨率與 30 ms 的超快時(shí)間分辨率，成功打破傳統(tǒng)技術(shù)瓶頸，為解析納米藥物載體動(dòng)態(tài)機(jī)制提供了革命性工具。該成果以“Transient infrared nanoscopy resolves the millisecond photoswitching dynamics of single lipid vesicles in water”為題發(fā)表于《Nature Communications》上。

核心優(yōu)勢(shì)：攻克液相觀測(cè)技術(shù)難題

此次研究的關(guān)鍵突破源于 neaSCOPE的s-SNOM-Nano-FTIR技術(shù)，針對(duì)液相環(huán)境觀測(cè)設(shè)計(jì)的四大核心配置，準(zhǔn)確解決了傳統(tǒng)技術(shù)在生理環(huán)境下研究軟物質(zhì)的痛點(diǎn)：

• 微流控液池，配備約10-20 nm厚度的薄膜光學(xué)窗口；

• 可在液體環(huán)境中實(shí)現(xiàn)原位的近場(chǎng)納米光譜和成像測(cè)量（支持s-SNOM&nano-FTIR）；

• 定制泵系統(tǒng)，含2個(gè)儲(chǔ)液罐及配套組件，配備高精度流量控制單元，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)壓力調(diào)控；

• 支持氣體接入，如氮?dú)獾缺Ｗo(hù)氣體供應(yīng)。

研究核心發(fā)現(xiàn)：?jiǎn)文遗菟浇沂竟饪貏?dòng)力學(xué)機(jī)制

依托 neaSCOPE的s-SNOM-Nano-FTIR的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，研究團(tuán)隊(duì)采用特殊的超薄SiN膜液腔技術(shù)，突破水環(huán)境觀測(cè)限制（圖1a），在單脂質(zhì)囊泡光控行為研究中取得三大關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，揭開(kāi)偶氮苯類光開(kāi)關(guān)脂質(zhì)（azo-PC）動(dòng)態(tài)機(jī)制的 “黑箱”：

• 20 nm超高空間分辨：穿透液膜精準(zhǔn)捕捉囊泡形變（圖1e）；

• 30 ms瞬態(tài)追蹤：采樣速度比傳統(tǒng)AFM快100倍；

• 化學(xué)指紋無(wú)損識(shí)別：nano-FTIR光譜區(qū)分trans/cis異構(gòu)態(tài)（圖1f）。

這一技術(shù)突破使得在水環(huán)境（如生理溶液或細(xì)胞培養(yǎng)液）中直接觀測(cè)軟物質(zhì)系統(tǒng)成為可能，并支持多模態(tài)聯(lián)用，包括Nano-FTIR光譜分析、瞬態(tài)追蹤和化學(xué)成像。

圖1. s-SNOM水環(huán)境單囊泡研究納米紅外光譜/化學(xué)成分表征

• 光控形變可視化

如下圖2所示，通過(guò)1603 cm^-1波長(zhǎng)動(dòng)態(tài)成像，該團(tuán)隊(duì)第一次捕捉到光誘導(dǎo)囊泡面積擴(kuò)張10 %（trans→cis態(tài)）。形變圓度分析揭示膜圓度變化規(guī)律（圖2d），為藥物釋放通道設(shè)計(jì)提供直接依據(jù)。

圖2. 可逆光控形變成像

• 毫秒級(jí)協(xié)同動(dòng)力學(xué)

固定探針于單囊泡中心，以500 ms采樣速度追蹤8次光切換循環(huán)（圖3b, e），成功解析了協(xié)同動(dòng)力學(xué)特征：

• 延遲突變效應(yīng)：發(fā)現(xiàn)trans→cis轉(zhuǎn)換存在10-15秒滯后期；

• 協(xié)同切換特征：捕獲到具有τ=0.7-3.9 s的S形響應(yīng)曲線（圖3b紅色擬合線）。

• 證明脂質(zhì)分子在膜環(huán)境中存在位阻-協(xié)同轉(zhuǎn)換機(jī)制，為可控釋藥時(shí)序設(shè)計(jì)提供關(guān)鍵參數(shù)。

圖3. 毫秒級(jí)動(dòng)力學(xué)追蹤

應(yīng)用價(jià)值

該研究成果對(duì)納米藥物研發(fā)具有重大意義，有潛力助力藥物研發(fā)瓶頸突破：

• 載體優(yōu)化：量化形變-釋藥關(guān)聯(lián)性，加速光控脂質(zhì)納米粒子設(shè)計(jì)；

• 穩(wěn)定性預(yù)測(cè)：通過(guò)膜圓度變化評(píng)估藥物或分子制劑的體內(nèi)行為；

• 工藝調(diào)控：協(xié)同動(dòng)力學(xué)參數(shù)指導(dǎo)脈沖釋藥系統(tǒng)開(kāi)發(fā)。

neaSCOPE技術(shù)開(kāi)啟液相納米觀測(cè)新方向

此次德國(guó)慕尼黑大學(xué)團(tuán)隊(duì)的研究成果，再次印證了neaSCOPE納米光譜與成像系統(tǒng)的s-SNOM-Nano-FTIR在液相軟物質(zhì)高分辨成像領(lǐng)域的的核心價(jià)值，其20 nm空間分辨率、30 ms瞬態(tài)追蹤、無(wú)標(biāo)記化學(xué)識(shí)別能力，以及微流控液池、氣體保護(hù)等定制化配置，共同構(gòu)建了 “原位、動(dòng)態(tài)、精準(zhǔn)” 的液相納米觀測(cè)體系。未來(lái)，隨著該技術(shù)在納米醫(yī)藥、生物材料等領(lǐng)域的進(jìn)一步應(yīng)用，有望持續(xù)解鎖更多微觀動(dòng)態(tài)機(jī)制，實(shí)現(xiàn)高效&精確的靶向藥物遞送。

參考文獻(xiàn)：

[1]. G?lz, T., Baù, E., Zhang, J. et al. Transient infrared nanoscopy resolves the millisecond photoswitching dynamics of single lipid vesicles in water. Nat Commun 16, 6033 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-61341-9