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藥物 ADME 的 “優(yōu)化利器”，解析高 Fsp³ 橋聯(lián)雙環(huán)新用途 | 樂研試劑
富含sp3雜化的橋聯(lián)雙環(huán)烷烴系統(tǒng)作為苯環(huán)的三維飽和生物電子等排體，近年來在藥物設(shè)計中備受推崇。然而，針對不同環(huán)尺寸的橋聯(lián)雙環(huán)系統(tǒng)與苯環(huán)相比的代謝穩(wěn)定性及生物轉(zhuǎn)化系統(tǒng)分析仍屬空白。近日，百時美施貴寶團隊在JMC系統(tǒng)性驗證了苯環(huán)的多種Fsp3生物電子等排體（BCP、BCHex、BCHep和BCO）相較于苯環(huán)具有更好的代謝穩(wěn)定性與ADME（吸收、分布、代謝和排泄）特性。
Section.01
How？
苯環(huán)替換為橋聯(lián)雙環(huán)后
如何影響代謝性質(zhì)和理化性質(zhì)
代謝研究結(jié)果表明：（1）橋聯(lián)雙環(huán)烷類似物（3a–3f）均表現(xiàn)出優(yōu)于苯環(huán)化合物2c的代謝穩(wěn)定性。在小鼠肝微粒體（MLM）中半衰期提升5.0–7.5倍，在人肝微粒體（HLM）中提升3.9–13.7倍。 （2）立方烷類似物3g代謝穩(wěn)定性分別較化合物2c提高了3.6倍和4.5倍，但其穩(wěn)定性仍低于大多數(shù)雙環(huán)類似物，表明在該系列中橋聯(lián)雙環(huán)系統(tǒng)通常能賦予更優(yōu)的代謝穩(wěn)定性。
細胞膜滲透性實驗顯示：BCP（3a）和BCHex（3b）類似物的滲透性（164–202 nm/s）顯著高于苯環(huán)衍生物2c（115 nm/s）。水溶性測定結(jié)果顯示：在雙環(huán)類似物中，3a（BCP）的水溶性（36 μg/mL）較苯環(huán)類似物2c（6 μg/mL）提升6倍。
Section.02
Why？
三維sp3富集環(huán)系增強代謝穩(wěn)定性原因
用sp3雜化的環(huán)烷基結(jié)構(gòu)單元取代單取代苯環(huán)，能有效減少反應(yīng)性代謝物的生成。這歸因于sp3 C-H鍵的氧化代謝通常生成無反應(yīng)活性的醇類代謝物。這種更安全的代謝特征推動了人們對橋聯(lián)雙環(huán)系統(tǒng)作為環(huán)烷基拓展替代物的興趣。
CYP450酶通過“氧反彈”機制介導(dǎo)烷基結(jié)構(gòu)氧化代謝生成羥基代謝物的過程
Section.03
進階版！
橋頭碳氟取代或橋鏈中
嵌入氧原子提高代謝穩(wěn)定性
在確定雙環(huán)結(jié)構(gòu)為代謝軟位點后，作者研究了在橋頭碳引入取代基以阻礙代謝、提高穩(wěn)定性的策略。發(fā)現(xiàn)：氟代BCP衍生物4a在MLM和HLM中的代謝穩(wěn)定性分別較2c提升130倍和40倍，其半衰期超過120 min。相較于未取代BCP類似物3a，化合物4a在MLM和HLM中的代謝穩(wěn)定性分別提高24倍和7倍。
在橋頭碳引入了一系列取代基，包括鹵素、吸電子基團、給電子基團以及極性氫鍵供體，橋頭取代的BCP類似物能有效模擬對位取代的苯環(huán)類似物，從而將生物電子等排藥物設(shè)計理念的適用范圍拓展至雙取代苯體系。
為深入探究橋頭取代對代謝穩(wěn)定性的影響，作者還將研究拓展至BCHex（5a）、BCHep（5b）和BCO（5h）的氟代類似物。與氟代BCP（4a）一致：所有氟代類似物均較其未取代對應(yīng)物展現(xiàn)出顯著增強的代謝穩(wěn)定性（MLM中4-18倍；HLM中3-10倍）。
苯環(huán)改造策略進階版1——氟代橋聯(lián)雙環(huán)結(jié)構(gòu)
除了在橋頭引入氟取代基外，在橋連碳原子中引入雜原子（特別是氧）為增強橋聯(lián)雙環(huán)系統(tǒng)代謝穩(wěn)定性開辟了另一種新途徑。研究發(fā)現(xiàn)：氧雜雙環(huán)類似物表現(xiàn)出顯著改善的代謝穩(wěn)定性：其MLM半衰期為65.2至>120 min，遠長于其碳環(huán)前體和2c（分別僅為4.35–6.51 min和0.87 min）；HLM半衰期均超過120 min，表明氧原子的引入通過破壞細胞色素P450易攻擊的軟位點，有效減弱了氧化代謝。這凸顯了氧取代賦予的卓-越代謝抗性。MDCK滲透性實驗也揭示了氧雜雙環(huán)類似物的膜滲透性均高于苯環(huán)類似物2c，其中6b–6d的滲透性約為2c的3倍。
苯環(huán)改造策略進階版2——氧雜橋聯(lián)雙環(huán)結(jié)構(gòu)
參考文獻
Surendran S, Raju S, Kalyani N, et al. Beyond Bioisosteres: Impact of Replacing a Benzene Ring with sp3-Rich Three-Dimensional Saturated Bridged Bicyclic Match Pairs on Biotransformation, Metabolic Stability, and Other ADME Profiles[J].J.Med.Chem.2025.DOI:10.1021/acs.jmedchem.5c01879.
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