【藥典】生物藥-從研發(fā)到質(zhì)控的核酸樣品多質(zhì)量屬性監(jiān)控流程

生物制品主要指通過基因工程、抗體工程或細(xì)胞工程等技術(shù)手 段生產(chǎn)獲得的源自生物體內(nèi)的一類藥物。由于生物分子本身的 敏感性，生產(chǎn)工藝的微小變化，就可能導(dǎo)致終產(chǎn)品質(zhì)量屬性的 差異，形成高度異質(zhì)的產(chǎn)品。特別是一些關(guān)鍵質(zhì)量屬性（Critical Quality Attributes, CQAs），它們將進(jìn)一步影響藥物的臨床 效果。因此，高可信度地識別 CQAs，并對藥物生產(chǎn)過程導(dǎo)致 這些CQAs含量水平變化的過程和條件監(jiān)控，可以幫助提升藥物 的安全性和有效性。 以信使RNA（messenger RNA，mRNA）疫苗為代表性的寡 核苷酸生物制品在新型冠狀病毒席卷全球的過去幾年間取得 飛速發(fā)展1 。被賦予了快速“通行證”的全球第一款mRNA疫 苗，BioNTech和輝瑞公司開發(fā)的BNT162b2產(chǎn)品2 的上市，代 表全球的mRNA疫苗正式從研究階段進(jìn)入商用。盡管整個(gè)周期 縮短，但與疫苗的安全性和有效性相關(guān)的CQAs依然經(jīng)過了監(jiān) 管部門的表征和監(jiān)控。與此同時(shí)，其他寡核苷酸生物制品，如 質(zhì)粒DNA（plasmid DNA，pDNA）、反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）3 、小干擾RNA（small interfering  RNA，siRNA）4 等寡核苷酸藥物的表征也獲得了豐富經(jīng)驗(yàn)。其 中，基于高分辨質(zhì)譜的液相色譜-高分辨質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS） 技術(shù)也成為寡核苷酸深入表征的重要手段，應(yīng)用于寡核苷酸藥 物從發(fā)現(xiàn)、開發(fā)到質(zhì)量控制（Quality Control，QC）的各個(gè)階段，充分地遵循和詮釋了“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的概念，通過加強(qiáng) 過程設(shè)計(jì)和控制，提高開發(fā)和生產(chǎn)的效率。 多質(zhì)量屬性監(jiān)測代表了一種優(yōu)化的分析解決方案5 ，專注于深入 表征生物制品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，有望以單個(gè)LC-MS 實(shí)驗(yàn)來取代 多個(gè)傳統(tǒng)的 QC 放行和穩(wěn)定性測試方法（包括傳統(tǒng)電泳和色譜 方法）6 。 本文開發(fā)了一整套從前端Orbitrap Exploris 120質(zhì)譜儀到后端Orbitrap Exploris MX質(zhì)量分析器的分析流程，由合規(guī)的Chromeleon軟件控制，成功用于修飾核酸樣品的多質(zhì)量屬性監(jiān)測。

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